甲鈷胺聯(lián)合維生素B12治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究

近年來隨著社會的發(fā)展，人們的生活節(jié)奏越來越快，隨之而來的是心理壓力的急速增加，這也在某種程度上增加了糖尿病的發(fā)病概率。神經(jīng)病理性疼痛是一種由神經(jīng)損傷、炎癥因子引發(fā)的慢性疼痛，其主要臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏等[1]。糖尿病周圍神經(jīng)痛(diabetic peripheral neuralgia，DPN)是一種常見的神經(jīng)病理性疼痛，目前其發(fā)病機制尚不夠明確。本研究觀察甲鈷胺聯(lián)合維生素B12對糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)病人血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年1月—2017年6月收治的糖尿病病人80例作為研究對象。納入標準：病人均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病委員會相關(guān)診斷標準，視覺模擬評分(VAS)>4分；未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；無精神疾病。排除標準：患有原發(fā)性心、肺、腦等器官功能不全者；伴有心力衰竭、酸中毒等嚴重并發(fā)癥；因發(fā)熱、感染、免疫性疾病或是其他因素造成的周圍神經(jīng)病變；病人對研究存在疑惑，不愿積極配合治療；對治療所用藥物過敏；精神狀態(tài)異常病人[2]。依照隨機數(shù)字表法隨機分為研究組和對照組。對照組40例，男24例，女16例，年齡25～67(47.3±1.2)歲；研究組40例，男21例，女19例，年齡28～61(46.1±2.4)歲。兩組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，所有病人均知情同意本研究，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組病人給予常規(guī)DPN治療，主要包括血糖的調(diào)節(jié)控制、適量的體育鍛煉和常規(guī)藥物治療等手段，臨床上常通過注射胰島素或是服用降糖藥等使病人的血壓和血糖控制在相對穩(wěn)定的狀態(tài)[3]。

研究組則在對照組治療的基礎(chǔ)上采用甲鈷胺注射液(日本衛(wèi)材株式會社生產(chǎn)，批號：J20040024，規(guī)格：每支500 μg)聯(lián)合維生素B12(上海信誼九福藥業(yè)有限公司，國藥準字：H31022370)治療，甲鈷胺注射液第1周為每次500 μg，每日1次肌內(nèi)注射，第2周改為口服甲鈷胺片治療，每次500 μg，每日2次，同時口服維生素B12片，每次1片，每日1次。兩組病人均持續(xù)治療4周，治療期間禁止使用任何相關(guān)療效的藥物，以免影響試驗結(jié)果[4]。

1.3 觀察指標及療效評定標準

1.3.1 VAS評分標準 ①0分：病人身體正常，無任何疼痛現(xiàn)象；②3分以下：病人能夠感覺到輕微的疼痛且可以忍受；③4～6分：疼痛癥狀較嚴重且對生活質(zhì)量帶來影響，但還處在能忍受范圍；④7～10分：病人疼痛強烈難忍，嚴重影響睡眠和生活質(zhì)量[5]。對比DPN病人治療前以及治療后一段時間內(nèi)VAS分值的變化情況。

1.3.2 血糖檢測 檢測兩組病人治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的變化。

1.3.3 TNF-α、IL-6、hs-CRP的測定 病人空腹12 h狀態(tài)下抽取0.5 mL肘靜脈血，用轉(zhuǎn)速為3 000 r/min的離心機離心15 min，取1.5 mL上清液，放入70%的酒精中保存，后繼續(xù)對上清液進行檢驗，用ELISA法測定相關(guān)物質(zhì)水平(在進行測定時要嚴格按照說明書執(zhí)行)[6]。

1.3.4 臨床療效評判標準 顯效：肢體酸痛、乏力的癥狀基本消失，基本的膝跳反射已能完成，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：肢體酸痛、乏力的癥狀較治療前有輕微改善，但病人仍不能完成膝跳反射，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所增加；無效：病人癥狀無明顯變化，睡眠質(zhì)量無改善，不能完成基本的膝跳反射，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前無差別[7]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后VAS評分比較 兩組治療前VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組VAS評分較治療前降低，研究組降低程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后VAS評分比較(±s) 分

2.2 兩組治療前后血糖水平比較 治療前兩組血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FBG、2 h PBG和HbA1c顯著降低，研究組降低程度顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血糖水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯降低，研究組降低程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較(±s) ng/L

2.4 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為95.0%，顯著高于對照組的75.0%(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=8.432，P<0.05

3 討 論

糖尿病是臨床上十分常見的一種慢性代謝性疾病，高血糖為其主要臨床表現(xiàn)，該病致病因素多樣且不受年齡限制，因而病情錯綜復(fù)雜，千變?nèi)f化，此外還會引發(fā)心、腎、腦等多種器官的系統(tǒng)性疾病。DPN是一種常見的臨床并發(fā)癥[8]，主要臨床表現(xiàn)為四肢酸痛、麻木并伴有感覺過敏等癥狀，其中下肢較為嚴重，隱痛、刺痛是其主要臨床表現(xiàn)，同時疼痛程度還會隨著夜間寒冷程度不斷加重。此外DPN病人病情反復(fù)，難以完全恢復(fù)，會對DPN病人預(yù)后造成嚴重的消極影響，不利于病人的正常學(xué)習(xí)與工作[9]。

近些年，DPN的發(fā)病率逐漸上升，但其發(fā)病機制還處于研究階段，大多數(shù)研究人員認為環(huán)境、基因、生活習(xí)慣等多種因素共同作用，從而引發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，同時微血管損害和代謝障礙等對引發(fā)DPN有著十分積極的促進作用[10]。還有研究證實神經(jīng)營養(yǎng)因子及其相關(guān)神經(jīng)受體等的缺乏也會在一定程度上誘發(fā)神經(jīng)病變。神經(jīng)營養(yǎng)因子是一種可溶性蛋白，它主要是抑制特定神經(jīng)元的增殖分化，并嚴重損害其存活時間和功能效應(yīng)，此外血管異常也是造成神經(jīng)缺血的因素之一，它會嚴重影響神經(jīng)的形態(tài)并使其功能下降。高血糖或是胰島素缺乏等現(xiàn)象會使多元醇的活性顯著提高，使細胞攝取肌醇的含量大量降低，同時促進神經(jīng)蛋白糖基化的進程[11]。多元醇活性的顯著提高會嚴重影響一氧化氮合酶的活性，還會減少細胞對神經(jīng)肌醇的吸收，從而引發(fā)神經(jīng)缺血現(xiàn)象，神經(jīng)蛋白糖基化進程的有效提升會對軸突轉(zhuǎn)運帶來不利影響，并損傷DPN病人的神經(jīng)功能，這些現(xiàn)象都會對神經(jīng)細胞功能帶來不同程度的傷害，引發(fā)神經(jīng)細胞缺血缺氧，然后病情迅速發(fā)展成為糖尿病周圍神經(jīng)病變[12]。微血管病變也是一種十分嚴重的現(xiàn)象，它也會導(dǎo)致神經(jīng)缺血缺氧的發(fā)生，加速糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生過程。

大量研究結(jié)果顯示DPN的發(fā)病機制十分復(fù)雜，此外高血糖、細胞代謝異常、神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少等都會對DPN的發(fā)生造成一定影響，各種因素間相互作用使病人的痛覺信號調(diào)節(jié)異常，并且激活病人的膠質(zhì)細胞，從而使炎癥介質(zhì)、疼痛遞質(zhì)的釋放量大大增加，使病人疼痛加劇[13]。DPN是十分常見的糖尿病并發(fā)癥之一，同時也是嚴重危害病人生命安全的一種疾病。由于現(xiàn)階段DPN的發(fā)病機制研究不夠全面，因此無法對其治療方案進行詳細的歸納總結(jié)。高血糖對神經(jīng)的毒副作用較顯著，因此降低DPN病人血糖水平并使其保持相對穩(wěn)定狀態(tài)是控制DPN發(fā)展和治療的基礎(chǔ)。此外在制定治療方案前要詳細了解病人病情，根據(jù)其病情發(fā)展和體質(zhì)差異確定要使用的藥物，如選用改善循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)的藥物或是采用中藥輔助治療，此外還要確保方案的個性化，并能最大限度地降低病人不良反應(yīng)的發(fā)生率。

臨床相關(guān)研究表明，一些由巨噬細胞、淋巴細胞、小膠質(zhì)細胞等釋放促炎癥因子，如TNF-α、IL-6、hs-CRP等，在產(chǎn)生和維持神經(jīng)病理性疼痛方面效果十分顯著，且在DPN病人體內(nèi)異?；钴S[14]。TNF-α是一種由活化單核巨噬細胞產(chǎn)生的前炎性細胞活化因子，生物學(xué)活性復(fù)雜多樣；IL-6是一種細胞因子，主要產(chǎn)生部位為人體的活化單核細胞，并且在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和參與炎癥反應(yīng)方面效果十分顯著。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組病人血糖水平較治療前顯著降低，且研究組低于對照組(P<0.05)；治療后兩組病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯降低，且研究組降低程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

目前臨床上有很多種治療DPN的藥物，且臨床療效無明顯差異。甲鈷胺是參與細胞核苷酸合成的一種重要輔酶，屬于內(nèi)源性輔酶，在促進細胞內(nèi)大分子合成方面有著十分積極的作用，同時還能夠參與半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程。還能夠很好地促進細胞利用葉酸，并幫助細胞完成核酸的復(fù)制翻譯，此外對于病人細胞內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)合成過程也有十分積極的促進作用，效果十分理想。甲鈷胺片還能有效修復(fù)病人受損的神經(jīng)系統(tǒng)，改善病人的軸突運輸功能并有效促進軸突細胞的再生，使DPN病人坐骨神經(jīng)軸突骨架蛋白的運輸恢復(fù)正常狀態(tài)，還能夠有效抑制DPN病人的神經(jīng)退變。此外相關(guān)實驗顯示，甲鈷胺片能夠幫助改善神經(jīng)遞質(zhì)的分泌并有效抑制乙酰膽堿的作用，此外甲鈷胺是神經(jīng)元髓鞘合成中的重要參與物質(zhì)，在卵磷脂合成過程中的作用也不容小覷。甲鈷胺除了具備上述功能外還能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞代、修復(fù)神經(jīng)、補充營養(yǎng)，能夠幫助刺激蛋氨酸合成酶的活性，使DPN病人的神經(jīng)傳導(dǎo)速度得到顯著改善。鮑喜靜等[15]研究顯示，甲鈷胺能夠有效抑制并阻斷神經(jīng)組織的異常傳導(dǎo)，使DPN病人的臨床癥狀得到顯著改善，同時能夠使病人體內(nèi)的血流量恢復(fù)正常，從而有效緩解病人疼痛。

維生素B12又稱為鈷胺素，是一種由金屬鈷和許多酰氨基組成的分子結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜的重要輔酶。它主要參與細胞內(nèi)脫氧核糖核酸、蛋氨酸、膽堿等的合成過程，還能在一定程度上促進卵磷脂和乙酰膽堿的合成進度，同時線粒體膜、突觸及受體等功能都和維生素B12有著不同程度的密切聯(lián)系[16]。相關(guān)研究表明維生素B12缺乏也是誘發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變的一個重要因素，它的缺乏會引起大量丙酰輔酶A堆積，從而在病人體內(nèi)形成單鏈脂肪酸，這種脂肪酸會對骨髓磷脂的形成造成嚴重影響，使病人出現(xiàn)麻木、疼痛等相應(yīng)臨床癥狀[17]。它還能與細胞體內(nèi)的5＇-脫氧腺苷相互作用形成腺苷輔酶B12，腺苷輔酶B12會直接參與組織中氨基酸、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝過程，使病人損傷的神經(jīng)系統(tǒng)得以恢復(fù)，有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并借此緩解病人的疼痛癥狀，提高預(yù)后效果，減少疾病的復(fù)發(fā)可能[18]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組病人VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組VAS評分均較治療前顯著降低，且研究組降低程度顯著高于對照組(P<0.05)；治療后，研究組治療總有效率為95.0%，顯著高于對照組75.0%(P<0.05)。

綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合維生素B12治療糖尿病周圍神經(jīng)病變病人，能顯著降低病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、血糖水平，改善VAS評分，提高臨床療效，加快病人恢復(fù)進程。