穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療心房顫動有效性和安全性的 Meta 分析

楊冬梨，李玉紅2，王焱皙3，石斌豪，沙爭梅，徐宗佩

心房顫動是一種常見的心律失常，是指規(guī)則有序的心電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是嚴重的心房電活動紊亂[1]。最新報道的亞洲及中國人群心房顫動患病率在0.2%～7.9%，年發(fā)病率為0.05%～0.14%，中國近11年心房顫動患病率增加了20倍，心房顫動腦卒中患病率增加了13倍[2]。心房顫動不僅會導致心臟功能衰竭，又能使缺血性腦卒中和全身性栓塞事件的發(fā)生率顯著增加，具有極高的致殘率和病死率。臨床上根據(jù)心房顫動的發(fā)作時間分為首診心房顫動、陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、長期持續(xù)性心房顫動及永久性心房顫動[1]。目前西醫(yī)主要采用的治療方法包括電復律、射頻消融、外科迷宮術等非藥物治療，以及以復律、控制心室率、抗凝為主的藥物治療，在取得了一定效果的同時也出現(xiàn)了較多的不良反應(如損傷心臟正常電生理傳導通路、心臟及心外毒性、出血風險等)。近年來，穩(wěn)心顆粒在心房顫動的治療中展現(xiàn)出良好優(yōu)勢。本研究對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療心房顫動的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價，以期為心房顫動的臨床合理用藥提供選擇依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以各數(shù)據(jù)庫建庫時間起至2018年2月11日，分別檢索PubMed、The Cochrane Library(2018年第2期)、EMbase、SinoMed(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)，以#1穩(wěn)心顆粒、#2中醫(yī)藥、#3心房顫動、#4心房纖顫、#5心房顫動、#6隨機為中文檢索詞，中文檢索式為：(#1 or #2)and(#3 or #4 or # 5)and #6；以# 1 Wenxin granule、#2 Medicine， Chinese Traditional、#3 Drugs， Chinese Herbal、#4 Atrial Fibrillation、#5 Atrial Fibrillations、#6 Randomized Controlled Trial為英文檢索詞，英文檢索式為：(#1 or #2 or #3)and(#4 or #5)and #6。并以手工檢索中醫(yī)藥相關期刊為補充，以確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.2 納入標準 ①研究類型：穩(wěn)心顆粒治療心房顫動的臨床隨機對照試驗(RCT)。②研究對象：各種疾病引起的，且經(jīng)動態(tài)心電圖和(或)心電圖檢查確診的心房顫動病人，不對年齡、性別、職業(yè)、種族進行限制，且各研究中試驗組和對照組中基線資料差異無統(tǒng)計學意義。③干預措施：對照組采用西藥治療，試驗組在對照組的基礎上加用穩(wěn)心顆粒，療程≥2周，給藥途徑及劑量不限。④結局指標：主要結局指標為有效率；次要結局指標為心房顫動復發(fā)率、不良反應。

1.3 排除標準 ①非隨機、無平行對照的試驗(NRCT)；②納入病人為非心房顫動病人，或有針對性地選取合并其他系統(tǒng)疾病病人的研究；③不符合療效判定標準的研究；④動物實驗及機制研究；⑤重復發(fā)表文獻、綜述、Meta分析、臨床經(jīng)濟學評價；⑥Jadad評分低于3分者；⑦原始數(shù)據(jù)不充足，實驗設計不嚴謹?shù)奈墨I。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。兩位研究者對納入的研究進行獨立的數(shù)據(jù)提取，提取的資料包括研究設計、干預措施及方法、測量指標、結果、方法學內(nèi)容如隱蔽分組和盲法等，由第3位評價員核對數(shù)據(jù)的一致性。如果所需資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲得。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 由兩名評價員按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。納入研究結果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。檢驗水準取P=0.10，當不同的研究之間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(P>0.10，I2<50%)時采用固定效應模型；存在較大統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)時應盡可能找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如不存在因臨床或方法導致的異質(zhì)性則采用隨機效應模型。對連續(xù)變量采用加權均方差(WMD)為效應指標、分類變量采用相對危險度(RR)為效應指標，兩者療效效應量均用95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果 初檢出相關文獻1 993篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入17篇[3-19]RCT，共1 735例病人，其中試驗組868例，對照組867例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價 納入研究的基本特征見表1，Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價結果見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評估圖

圖3 納入單個研究的偏倚風險評估圖

納入文獻 例數(shù) 試驗組對照組 干預措施 試驗組對照組 療程(周)嚴聰玲等[3]201350 49穩(wěn)心顆粒+美托洛爾+常規(guī)治療美托洛爾+常規(guī)治療4何濤等[4]201737 37穩(wěn)心顆粒+美托洛爾+常規(guī)治療美托洛爾+常規(guī)治療4劉國斌[5]201653 53穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+手術胺碘酮+手術4呂娜等[6]201060 58穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+常規(guī)治療胺碘酮+常規(guī)治療48姜麗麗等[7]201663 63穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+貝那普利胺碘酮+貝那普利48張巍[8]201535 35穩(wěn)心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4張明亮[9]201590 90穩(wěn)心顆粒+常規(guī)治療常規(guī)治療12李新玲[10]201442 42穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+常規(guī)治療胺碘酮+常規(guī)治療24林宏海等[11]201725 25穩(wěn)心顆粒+胺碘酮+血液透析胺碘酮+血液透析4柳蔭[12]201228 34穩(wěn)心顆粒+依那普利+辛伐他汀依那普利+辛伐他汀2汪月南等[13]2015118 118 穩(wěn)心顆粒+培哚普利+常規(guī)治療培哚普利+常規(guī)治療4汪紅艷[14]201875 75穩(wěn)心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4王小曼[15]201542 41穩(wěn)心顆粒+胺碘酮胺碘酮12金德運[16]201422 20穩(wěn)心顆粒+胺碘酮胺碘酮2陳強等[17]201631 30穩(wěn)心顆粒+美托洛爾美托洛爾2陶淵[18]201328 28穩(wěn)心顆粒+普羅帕酮普羅帕酮4黎翠微[19]201769 69穩(wěn)心顆粒+伊布利特伊布利特4

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 17篇文獻均報道了穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥干預后受試者的臨床療效，其異質(zhì)性檢驗結果為：χ2=11.68，P=0.77，I2=0%，表明納入研究間不具有明顯異質(zhì)性，應用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量估計：RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，顯著性檢驗：Z=9.28(P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計學意義，表明試驗組治療效果優(yōu)于對照組。詳見圖4。

圖4 兩組有效率Meta分析的森林圖

2.3.2 心房顫動復發(fā)率 納入文獻有4篇[8，11，14-15]報道了受試者的心房顫動復發(fā)率，其異質(zhì)性檢驗結果為：χ2=0.33，P=0.95，I2=0%，表明納入研究間無異質(zhì)性，應用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量估計：RR=0.18，95%CI(0.08，0.41)，顯著性檢驗：Z=4.05(P<0.000 1)，差異有統(tǒng)計學意義，表明試驗組心房顫動復發(fā)率低于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組心房顫動復發(fā)率Meta分析的森林圖

2.3.3 不良反應 納入文獻有13篇[3-11，14，16-18]報道了干預期間受試者出現(xiàn)的不良反應，其異質(zhì)性檢驗結果為：χ2=5.43，P=0.80，I2=0%，表明納入研究間無明顯異質(zhì)性，應用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量估計：RR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，顯著性檢驗：Z=4.29(P<0.000 1)，差異有統(tǒng)計學意義，表明試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應Meta分析的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 對納入研究大于10項的制作漏斗圖分析其發(fā)表偏倚性，本研究對有效率和不良反應制作漏斗圖。其中有效率的漏斗圖呈不對稱分布，不良反應的漏斗圖左下角缺失，提示可能存在發(fā)表偏倚。這可能與陰性結果未發(fā)表，各研究的樣本量偏少、療程差別較大、臨床療效判定標準不一等有關。詳見圖7、圖8。

圖7 有效率Meta分析的漏斗圖

圖8 不良反應Meta分析的漏斗圖

2.5 敏感性分析 在本研究中逐一排除某研究重新進行Meta分析的結果與排除前比較無明顯改變，在轉(zhuǎn)變模型后結果改變也不明顯，說明此次Meta分析結果可靠。

3 討 論

心房顫動在中醫(yī)典籍中屬于“心悸”的范疇，中國中醫(yī)藥學會中醫(yī)診斷專業(yè)委員會將心房顫動定名為“心動悸”。本病病位在心，病機為本虛標實，本虛可見心氣不足、血虛、陰虛；標實可見痰飲、氣滯、血瘀等。穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松5味中藥組成，其中黨參補中益氣、養(yǎng)血生津，黃精補氣養(yǎng)陰、健脾益腎，三七散瘀止血、消腫定痛，琥珀活血散瘀，甘松理氣止痛、開郁醒脾，諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功?，F(xiàn)代研究表明，琥珀鎮(zhèn)靜；甘松可有效控制心律失常，延長房肌動作電位時相；黨參、黃精、三七可使心肌收縮力增強，冠狀動脈血流增加，心肌耗氧量減少，顯著改善胸悶、乏力癥狀[20]。起初國內(nèi)的研究結果證實穩(wěn)心顆粒兼有鈉、鉀、鈣3種離子通道的阻滯作用，房性期前收縮、室性期前收縮的治療有效率高達70%以上。近10年的國內(nèi)外研究結果顯示穩(wěn)心顆粒具有3種新的離子通道作用：①對峰鈉電流的抑制具有心房選擇性；②對鉀離子通道瞬間快速鉀外流有明顯抑制作用；③對心室水平的晚鈉電流也有選擇性抑制[21]。這為穩(wěn)心顆粒治療心房顫動提供了依據(jù)。

本研究對17篇較高質(zhì)量隨機對照試驗文獻進行系統(tǒng)評價與Meta分析，結果顯示試驗組臨床療效有效率明顯優(yōu)于對照組，且其心房顫動復發(fā)率及不良反應發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。表明穩(wěn)心顆粒與西藥聯(lián)合治療心房顫動具有較好的可行性。但通過檢索和篩選發(fā)現(xiàn)，該選題下缺乏多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗，入選研究在選擇偏倚和實施偏倚等方面存在一定的風險；研究對灰色文獻的檢索和獲取不足，可能存在部分陰性結果的非中英文文獻或灰色文獻未能有效收集，導致系統(tǒng)評價結果中存在發(fā)表偏倚；納入研究隨訪時間長短不同、缺乏統(tǒng)一的療效標準，部分文獻缺乏安全性指標的報道，還需進一步完善。