地黃益智方聯(lián)合腦蛋白水解物治療帕金森病癡呆的臨床研究

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，多發(fā)于中老年人，一般表現(xiàn)為靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常、肌強(qiáng)直、情緒障礙、認(rèn)知減退等，后期可發(fā)展為帕金森病癡呆，導(dǎo)致運(yùn)動、認(rèn)知功能喪失，嚴(yán)重影響病人身體健康及生活質(zhì)量[1]。目前，西醫(yī)治療帕金森病癡呆以抗膽堿藥物、多巴胺替代治療、神經(jīng)營養(yǎng)藥物為主，能在一定程度上調(diào)節(jié)神經(jīng)信號傳導(dǎo)，改善腦部新陳代謝，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展[2]。研究表明，中醫(yī)治療帕金森病癡呆，可根據(jù)臨床證候特征辨證用藥，以減輕臨床癥狀，提高機(jī)體生理功能，效果顯著[3]。本研究觀察地黃益智方配合腦蛋白水解物注射治療帕金森病癡呆的療效及對病人血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、重組人帕金森病蛋白7(recombinant human Parkinson′s disease protein 7，PARK7)和康復(fù)效果的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2017年5月我院收治的帕金森病癡呆病人94例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組。研究組47例，男21例，女26例；年齡53～74(61.35±6.49)歲；病程1～9(5.47±1.34)年；癥狀分型：震顫型14例，僵直少運(yùn)動型19例，混合型14例；Heohn-Yahr病情分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級13例，Ⅵ級7例，Ⅴ級6例。對照組47例，男22例，女25例；年齡51～75(62.16±6.84)歲；病程1～8(5.02±1.27)年；癥狀分型：震顫型13例，僵直少運(yùn)動型22例，混合型12例；Heohn-Yahr病情分級：Ⅱ級者23例，Ⅲ級者12例，Ⅵ級者7例，Ⅴ級者5例。兩組性別、年齡、病程、癥狀分型、病情分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》中帕金森病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及《老年呆病的診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(討論稿)》[6]，擬定以下中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：智能減退；次癥：腰膝酸軟，神情呆滯，痰多吐涎，頭暈耳鳴，納呆脘脹，少寐多夢；舌脈：舌淡或紫暗，苔白，脈細(xì)或兼弦滑。具備主癥且次癥≥2項，結(jié)合舌脈即可確診腎精虧虛兼痰瘀阻絡(luò)證。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡50～80歲者；③具有簡單閱讀、書寫能力者；④臨床資料完整者；⑤自愿簽署知情同意書者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由阿爾茲海默病、匹克病、亨廷頓病等其他疾病導(dǎo)致癡呆者；②由藥物引起的癡呆或血管性癡呆者；③伴發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，如失語、視聽障礙、嚴(yán)重偏癱者；④合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎或造血、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑤合并惡性腫瘤、嚴(yán)重感染者；⑥對本研究所用藥物有過敏史者；⑦依從性差或有精神疾病無法配合本研究者。

1.4 方法

1.4.1 常規(guī)治療 兩組均給予常規(guī)治療，包括口服多巴絲肼片，控制血糖、血壓、血脂水平，抗感染、抗抑郁治療等，并根據(jù)病人身體狀況調(diào)節(jié)飲食，進(jìn)行認(rèn)知、記憶及日常生活能力訓(xùn)練。

1.4.2 對照組 給予腦蛋白水解物(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051202，批準(zhǔn)日期20151021，規(guī)格：每支含60 mg總氮+350 mg游離氨基酸)注射治療，取2支加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈輸注，每日1次，連續(xù)給藥2周后休息2周，持續(xù)治療12周。

1.4.3 研究組 在對照組基礎(chǔ)上配合地黃益智方治療。組方：熟地30 g，紫河車20 g，石菖蒲10 g，丹參15 g，龜甲膠15 g，茯苓15 g，益智10 g。每日1劑，將方中藥物加水500 mL文火煎煮1 h，過濾取300 mL，分早、晚2次溫服，持續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn) 對主癥按照無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分，次癥按照無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分，積分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.5.2 血清CRP、PARK7水平檢測 抽取病人肘部靜脈血3 mL，離心分離血清，用免疫比濁法檢測CRP水平，酶聯(lián)免疫分析法檢測PARK7水平，試劑盒分別購自廣東優(yōu)尼德生物科技有限公司，上海心語生物科技有限公司，具體操作參考試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5.3 統(tǒng)一帕金森綜合征評定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)[7]評分 UPDRS包括日常生活能力、精神行為和情緒、運(yùn)動檢查3個方面，總分分別為52分、16分、56分，得分越高表示影響越嚴(yán)重。

1.5.4 蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[8]評分 MoCA包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算、定向等8個方面，總分30分，≥26分表示正常，得分越低表示認(rèn)知功能越差。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評價治療效果。顯效：活動性癥狀顯著改善，意識較清醒，反應(yīng)較靈敏，生活可自理，中醫(yī)證候積分下降≥70%；有效：活動性癥狀有所改善，精神癥狀有所減輕或部分消失，反應(yīng)較遲鈍，生活基本自理，中醫(yī)證候積分下降30%～<70%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=6.132，P=0.013

2.3 兩組治療前后血清CRP、PARK7水平比較 治療前，兩組血清CRP、PARK7水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CRP、PARK7水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清CRP、PARK7水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后UPDRS評分比較 治療前，兩組日常生活能力、精神行為和情緒、運(yùn)動檢查3個方面評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組日常生活能力、精神行為和情緒、運(yùn)動檢查方面評分顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后UPDRS評分比較(±s) 分

2.5 兩組治療前后MoCA評分比較 治療前，兩組MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MoCA評分均較治療前顯著升高(P<0.05)，且研究組顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

3 討 論

帕金森病的病理改變發(fā)生在腦部神經(jīng)系統(tǒng)中，主要體現(xiàn)在腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡或缺失，紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能降低，以及黑質(zhì)神經(jīng)元胞質(zhì)中嗜酸性包涵體(路易小體)的出現(xiàn)[9]。局部病變后，機(jī)體對乙酰膽堿的興奮作用增強(qiáng)，導(dǎo)致大腦細(xì)胞發(fā)生彌漫性病變，使得大腦萎縮、腦溝增寬、腦室變大、神經(jīng)元與神經(jīng)突觸減少，從而引起腦功能障礙，出現(xiàn)一系列臨床癥狀。目前，帕金森病的發(fā)病原因尚不完全明確，可能受年齡遺傳、老化、氧化應(yīng)激等多個因素影響[10]。有學(xué)者指出，多巴胺代謝過程中產(chǎn)生大量的活性氧類物質(zhì)，隨著年齡的老化，抗氧化系統(tǒng)衰退，高水平活性氧極易攻擊細(xì)胞膜磷脂、蛋白質(zhì)、DNA等大分子物質(zhì)，引起神經(jīng)細(xì)胞代謝異常繼而發(fā)生凋亡，導(dǎo)致帕金森病發(fā)作，并逐步發(fā)展為帕金森病癡呆[11]。既往研究表明，帕金森病癡呆病人體內(nèi)參與氧化應(yīng)激的多種蛋白出現(xiàn)高表達(dá)，其中CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，缺血、損傷等因素產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)均可導(dǎo)致其水平迅速增高，與脂蛋白結(jié)合可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，同時加強(qiáng)吞噬細(xì)胞作用，以清除體內(nèi)損傷、壞死或凋亡的組織細(xì)胞[12-13]。PARK7是一種抗氧化應(yīng)激蛋白，可作為氧化還原敏感的分子伴侶及氧化應(yīng)激傳感器，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元、減輕氧化損傷的作用[14]。目前，西醫(yī)常采用神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療帕金森病癡呆，可發(fā)揮保護(hù)病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)、促進(jìn)功能修復(fù)的效果，其中腦蛋白水解物由豬腦蛋白酶解提取而來，能增加腦部血氧供應(yīng)，促進(jìn)腦細(xì)胞有氧代謝，并誘導(dǎo)神經(jīng)元分化，加快突觸的形成和生長，從而恢復(fù)神經(jīng)元功能，在臨床上應(yīng)用廣泛[15]。

表5 兩組MoCA評分比較(±s) 分

帕金森病癡呆屬中醫(yī)學(xué)“顫振癥”“癡呆癥”等范疇，其癥狀如《赤水玄珠》所言：“顫振者，人病手足搖動，如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風(fēng)之象也”，或如《景岳全書·雜病謨》所言：“癡呆證，凡平素?zé)o痰或以郁結(jié)、或以不遂、或以思慮、或以疑惑、或以驚恐而漸至”[16]?！鹅`樞·邪客篇》指出：“邪氣惡血，固不得住留，住留則傷筋絡(luò)骨機(jī)關(guān)，不得屈伸，故拘攣也”，《醫(yī)碥》中提及“顫，搖也振，動也，亦風(fēng)火搖撼之象，由水虛而然……風(fēng)木盛而脾虛，則不能行其津液，而痰濕亦停聚，當(dāng)兼去痰”，提示本病與腎虛、痰瘀有關(guān)?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，隨著年齡的增長，各臟器功能逐漸減退，尤其是腎臟明顯虧虛，腎藏精，主骨生髓，腎虛則髓少，導(dǎo)致腦髓、筋脈失其濡養(yǎng)，出現(xiàn)震顫抖動、拘急痙攣等癥狀，且腎水虧虛可克脾土，脾虛則津液不布，聚津成痰，另外久病而經(jīng)脈阻滯，引起痰瘀阻絡(luò)，使病情加重，發(fā)展為癡呆[17]。因此治療時，可采用益腎生髓、化痰逐瘀的中藥調(diào)理。本研究所用的地黃益智方由多種中藥成分組成，可發(fā)揮補(bǔ)腎填精、活血化瘀、開竅醒腦的功效。方中熟地黃性溫，能生血益精，滋陰補(bǔ)腎；紫河車性溫，有益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎益精之功用，與熟地黃共為君藥；石菖蒲善開竅醒腦，化濕和胃，丹參可活血祛瘀，止痛除煩，二者共為臣藥；龜甲膠可滋陰退熱，養(yǎng)血補(bǔ)血，茯苓能滲水利濕，健脾安神，二者為佐藥；益智善暖腎健脾，和胃理氣，可為使藥?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，熟地黃可提高超氧化物歧化酶、一氧化氮合酶活性，降低腦部氧化水平，并增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化酶活性，降低血清過氧化脂質(zhì)水平，從而發(fā)揮抗氧化作用，同時熟地黃可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增殖分化，外周血紅細(xì)胞和血紅蛋白的恢復(fù)，改善機(jī)體血流狀況，促進(jìn)腦部損傷修復(fù)[18]；丹參中的丹參酮ⅡA可通過減少caspase-3的表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，而隱丹參酮可通過誘導(dǎo)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cGMP)與一氧化氮(NO)的合成，調(diào)節(jié)血液循環(huán)，增加腦部供血，從而改善神經(jīng)功能[19]；益智提取物可通過增加機(jī)體內(nèi)源性抗氧化，抑制自由基的生成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用[20]。

本研究結(jié)果顯示：治療后，研究組中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，且治療總有效率高于對照組，提示地黃益智方配合腦蛋白水解物注射治療帕金森病癡呆可有效減輕病人臨床癥狀，療效明顯。研究組血清CRP、PARK7水平顯著低于對照組，提示二者配合可降低病人體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，從而保護(hù)腦部神經(jīng)系統(tǒng)。研究組UPDRS各方面評分顯著低于對照組，MoCA評分顯著高于對照組，提示二者聯(lián)合有助于提高病人康復(fù)效果。

綜上所述，利用地黃益智方配合腦蛋白水解物注射治療帕金森病癡呆病人，能夠緩解臨床癥狀，改善血清CRP、PARK7水平，提高臨床療效及康復(fù)效果。但本研究仍存在一些不足之處，如納入病例數(shù)量有限，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏差，隨訪時間尚短，未對病人遠(yuǎn)期預(yù)后效果進(jìn)行探討，今后需改進(jìn)和完善方案做進(jìn)一步研究。