非細(xì)胞病原體(納米病原體)及其致病作用

吳克復(fù) 馬小彤 鄭國(guó)光 宋玉華

近幾個(gè)世紀(jì)的科技發(fā)展表明，不同尺度的時(shí)空遵循不同的運(yùn)動(dòng)規(guī)律，亦即直觀世界與宏觀、微觀世界有不同的運(yùn)行規(guī)則，近半個(gè)世紀(jì)的研究發(fā)現(xiàn)納米尺度(約0.1～100.0nm)的顆粒有特殊性能，形成了新的研究領(lǐng)域-納米科學(xué)和納米技術(shù)。納米生物學(xué)從納米尺度研究細(xì)胞內(nèi)部各種細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能，研究細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞微環(huán)境與整個(gè)生物體的物質(zhì)、能量和信息交換。但是，生命科學(xué)工作者習(xí)慣于直觀世界的分析與思維，現(xiàn)有的生命科學(xué)理論都是按照直觀世界的運(yùn)行規(guī)律建立的，對(duì)于近年來科技發(fā)展揭示的納米領(lǐng)域的事物感到困惑，本文從納米生物學(xué)和細(xì)胞分子生物學(xué)的視角探討非細(xì)胞結(jié)構(gòu)的納米病原體。

21世紀(jì)微生物學(xué)研究的突破性進(jìn)展顯示了許多前所未知的微觀生物世界。微生物除了細(xì)菌、真菌和“經(jīng)典的病毒-濾過性因子”，還有不能通過除菌濾器的“巨病毒”，它們可以寄生在原蟲、細(xì)菌和真核生物體內(nèi)，堪稱巨分子生物或納米生物。微生物間相互作用，形成進(jìn)化網(wǎng)絡(luò)[1～3]。地球上微生物的數(shù)量和種類驚人之多，是“天文數(shù)字”。人體內(nèi)和體表也有大量的各種微生物，人類細(xì)胞與它們共生、互生，共進(jìn)化博弈構(gòu)成了微生態(tài)系統(tǒng)，堪稱“超有機(jī)體”[4]。

21世紀(jì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用促進(jìn)了細(xì)胞分子生物學(xué)的研究，對(duì)細(xì)胞起源的深層次探索導(dǎo)致眾多新課題的提出，細(xì)胞生物與納米生物間以嵌合式進(jìn)化模式演化，從遠(yuǎn)古的宏進(jìn)化到實(shí)時(shí)機(jī)體內(nèi)外的微進(jìn)化，無時(shí)無刻不在進(jìn)行之中[5，6]。近年來的研究進(jìn)展表明非細(xì)胞生物和細(xì)胞間的基因橫向傳遞(horizontal gene transfer, HGT)在微進(jìn)化進(jìn)程中起主要作用，是生物界物質(zhì)運(yùn)動(dòng)的形式之一，也是人類許多疾病發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)[7,8]。多種組學(xué)技術(shù)的同時(shí)應(yīng)用，闡明了許多納米級(jí)的生命現(xiàn)象。

一、病毒是納米生物與細(xì)胞生物的共進(jìn)化產(chǎn)物

病原生物有細(xì)胞生物和非細(xì)胞生物兩大類，致病性細(xì)菌、真菌、寄生蟲等細(xì)胞致病生物已有專門學(xué)科深入研究，病毒是研究最多最深入的非細(xì)胞致病生物，屬于納米生物。經(jīng)過一個(gè)世紀(jì)的研究形成了病毒學(xué)科，醫(yī)學(xué)病毒學(xué)是病毒學(xué)的核心研究領(lǐng)域，后來提出了朊病毒(prion)等新課題。近10多年來隨著研究方法和技術(shù)的發(fā)展，生命起源、病毒起源等生命科學(xué)基礎(chǔ)理論課題的研究取得了大量資料，出現(xiàn)了許多新的概念和設(shè)想，為非細(xì)胞致病生物的研究提供了新的視角和課題。

1.病毒概念的擴(kuò)展：病毒的細(xì)胞內(nèi)寄生導(dǎo)致多年來認(rèn)為病毒是細(xì)胞的退化產(chǎn)物假設(shè)。近年來一些新發(fā)現(xiàn)改變了對(duì)病毒起源的觀念：病毒生態(tài)學(xué)研究表明病毒是地球上數(shù)量和種類最多的生物體；比較生物學(xué)研究資料表明病毒基因組的獨(dú)特性，排除了它源自竊取細(xì)胞基因的可能性；感染古菌的病毒的發(fā)現(xiàn)提示病毒的起源早于細(xì)胞；真核細(xì)胞的基因組充斥了源自病毒或相關(guān)元件(質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、反轉(zhuǎn)錄元件等)的基因，提示病毒與其宿主共進(jìn)化過程中病毒對(duì)宿主進(jìn)化的影響和作用[9]。

病毒是異質(zhì)性的模糊概念，包括類病毒(感染性核酸)、阮病毒(感染性蛋白)和巨病毒等，也有作者將病毒概念延伸到可移動(dòng)性元件(轉(zhuǎn)座子)，包括基因組的內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒。一般文獻(xiàn)所述的病毒是指由核酸和蛋白構(gòu)成的衣殼編碼的生物，有細(xì)胞內(nèi)寄生和細(xì)胞外病毒體(virion)兩種形式。細(xì)胞內(nèi)寄生形式有兩類：virocell，即感染病毒的細(xì)胞，細(xì)胞不再分裂，但是產(chǎn)生病毒體；另一類稱為ribovirocell，也是感染病毒的細(xì)胞，但是仍能分裂，也產(chǎn)生病毒體。病毒體是非細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生物，可以在細(xì)胞外和體外環(huán)境中生存。病毒在細(xì)胞內(nèi)寄生時(shí)有生命的特征(如增殖、代謝等)，在細(xì)胞外存在時(shí)沒有生命特征，但保持感染性和結(jié)構(gòu)特征，具有基因組結(jié)構(gòu)。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)海洋中有大量的微型浮游生物，大小不及白細(xì)胞的1‰，它們作為生態(tài)群體存在，吸取陽(yáng)光和化學(xué)能及各種必需營(yíng)養(yǎng)成分，成為食物鏈的始端，但是未能用培養(yǎng)方法分離研究。近年來用流式細(xì)胞儀測(cè)定證明它們的存在，初步闡明它們的生長(zhǎng)規(guī)律，證實(shí)屬于納米生物。它們的宏基因組資料表明其代謝的異質(zhì)性，它們的生命以群體形式構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)而生存，這類網(wǎng)絡(luò)由群體和局部的理化環(huán)境組成，推測(cè)可能與病毒的形成有關(guān)，正在研究中[10]。

按照細(xì)胞起源的研究假設(shè)，所有的細(xì)胞生物有一個(gè)共同的祖先(last universal common ancestor，LUCA)，是核糖體編碼的有機(jī)體的共同祖先。以LUCA為根畫出的進(jìn)化系統(tǒng)樹包含了所有現(xiàn)在的細(xì)胞生物。病毒的進(jìn)化畫不出進(jìn)化系統(tǒng)樹，因?yàn)樗鼈兪嵌嘣吹?，沒有共同的祖先，不同類別的病毒有不同的起源[11]。病毒與細(xì)胞生物共進(jìn)化，呈嵌合式進(jìn)化，即病毒在機(jī)體內(nèi)、群體內(nèi)微進(jìn)化過程中有基因的橫向傳播和縱向傳遞，在病毒獲得機(jī)體細(xì)胞基因過程中，易于基因突變成為致病基因[6]。

2.基因橫向播散的醫(yī)學(xué)意義：基因的縱向傳遞是種族繁衍的基礎(chǔ)，基因的橫向播散提供了變異-適應(yīng)環(huán)境變化的基礎(chǔ)，二者都是生物進(jìn)化的基礎(chǔ)，異常變化則可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展。遺傳性疾病是異?；蚩v向傳遞的結(jié)果，異?；虻臋M向播散導(dǎo)致各種傳染病和一些少見病的發(fā)生。病毒是研究最多的引起基因橫向傳遞的生物因子，質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等作為生物工程的工具已應(yīng)用多年，但是在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用和意義的研究尚在起始階段。

可移動(dòng)元件(transposable element, TE)是指有從基因組的一個(gè)位點(diǎn)移位到另一個(gè)位點(diǎn)能力的核酸片斷，又稱轉(zhuǎn)座子或“跳躍基因”，在自然界廣泛分布，真核細(xì)胞基因組序列中都有轉(zhuǎn)座子，約占人類基因組的45%。按它們轉(zhuǎn)座的介質(zhì)是DNA或RNA分為兩類：①DNA轉(zhuǎn)座子，其DNA序列通過由該元件編碼的轉(zhuǎn)座酶作用下的“切割與粘貼”機(jī)制移位，大多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài)；②逆轉(zhuǎn)座子的DNA序列通過“復(fù)制和粘貼”機(jī)制轉(zhuǎn)座。逆轉(zhuǎn)座子可再分為含長(zhǎng)末端序列(long terminal repeat，LTR)和不含長(zhǎng)末端序列(non-LTR)的兩亞類，LTR逆轉(zhuǎn)座子即內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒，構(gòu)成約8%的人類基因。non-LTR逆轉(zhuǎn)座子在人類基因組中由于點(diǎn)突變、重排或缺失，僅少數(shù)處于活躍狀態(tài)，已報(bào)道有124個(gè)能引起疾患，這類自治性的長(zhǎng)分散元件(long interspersed element-1, LINE-1或L1)是現(xiàn)代人類活躍的反轉(zhuǎn)座子，通過它編碼的反轉(zhuǎn)錄酶不僅能復(fù)制自身的RNA，也能復(fù)制其它的RNA(如Alu，SVA)，還能轉(zhuǎn)座細(xì)胞的mRNA，結(jié)果形成偽基因[12]。逆轉(zhuǎn)座子含有若干DNA調(diào)控元件：轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域，剪接信號(hào)、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點(diǎn)，抑制信號(hào)等?？梢栽诨蚪M內(nèi)跳躍，可以引起基因組不穩(wěn)定或重排，或插入性變異，剪接異構(gòu)，3′或5′轉(zhuǎn)導(dǎo)，早熟和多聚腺苷化，產(chǎn)生偽基因，延長(zhǎng)無效轉(zhuǎn)錄，甲基化等。逆轉(zhuǎn)座子的直接效應(yīng)通常對(duì)細(xì)胞是有害的，甚至可以引起人類疾病，如腫瘤等，也可以導(dǎo)致基因組進(jìn)化[13,14]。

TE在維持基因組整合性，胚胎發(fā)育和適應(yīng)環(huán)境微進(jìn)化中起重要作用，TE自調(diào)節(jié)和機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制協(xié)同調(diào)節(jié)TE活性，失調(diào)時(shí)可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。DNA甲基化和組蛋白修飾是TE的調(diào)節(jié)機(jī)制，已有的研究表明這些表觀遺傳學(xué)機(jī)制可以通過激活TE起致癌作用。甲基化的完全喪失可以導(dǎo)致TE激活，基因組不穩(wěn)定，染色體斷裂，進(jìn)而啟動(dòng)致癌機(jī)制。如直腸結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌和乳腺癌中就有DNA去甲基化引起的逆轉(zhuǎn)座子LINE1的激活。LINE1、ALU、SVA是最常見的插入性致變異的TE。致癌基因駕馭者的活化也由腫瘤抑制基因的異常插入和調(diào)節(jié)序列的混亂介導(dǎo)?；虮磉_(dá)的失調(diào)、剪切引起的蛋白片斷和基因組的不穩(wěn)定性都引發(fā)致癌機(jī)制。基因組不穩(wěn)定包括染色質(zhì)破裂和重組都能引起插入變異[15]。在人類進(jìn)化過程中插入了上萬個(gè)可移動(dòng)元件，過去認(rèn)為轉(zhuǎn)座子插入是無害的，近年來的研究資料表明插入引起的基因組改變可引起轉(zhuǎn)錄改變，引起有害的效應(yīng)，尤其是致癌效應(yīng)，如白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等。雖然相關(guān)研究尚在起始階段，展示了新的診療方向[16]。

近10多年來的研究表明，miRNA參與基因表達(dá)調(diào)節(jié)，在發(fā)育、細(xì)胞代謝、凋亡和疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。深入研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)miRNA的形成源自轉(zhuǎn)座子，人類基因組近半數(shù)基因由轉(zhuǎn)座子駕馭，轉(zhuǎn)座子可以通過miRNA進(jìn)入機(jī)體的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響功能和微進(jìn)化進(jìn)程，其影響程度可以小到忽略不計(jì)，也能大到降低基因組穩(wěn)定性導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展[17，18]。

二、朊病毒和蛋白折疊錯(cuò)誤病(protein misfolding disorders，PMDs)

從1937年發(fā)現(xiàn)羊的搔癢癥，到完全重組的朊蛋白在體外復(fù)制，近80年的研究充斥了非傳統(tǒng)觀念的提出和發(fā)展(表1)。提示這個(gè)領(lǐng)域與我們熟悉的以細(xì)胞為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)生物學(xué)范疇有不同的基礎(chǔ)，可能是非細(xì)胞的納米病原體，遵循人們還不熟悉的運(yùn)行規(guī)律不斷地演變[19]。

表1 prion假設(shè)的研究進(jìn)展[19]

朊病毒(prion)是有傳染性的以自身為模版的蛋白聚集物。最早是在人和動(dòng)物的海綿狀腦病發(fā)現(xiàn)的，是一類僅有蛋白成分的感染因子，通常以可溶性形式存在，但是可以折疊組裝成能自復(fù)制的prion多聚體。通常以散發(fā)性或家族遺傳性形式出現(xiàn)。但是，也能以獲得性甚至跨種屬傳播(如瘋牛病)，造成恐慌和畜牧業(yè)經(jīng)濟(jì)損失，引起了廣泛關(guān)注。后繼研究在低等的真核細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)prion，對(duì)于宿主可以有害，也可以有利，在真菌可以通過細(xì)胞分裂縱向傳遞，也可以通過細(xì)胞接合橫向傳播。近期研究發(fā)現(xiàn)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞可以有酵母prion結(jié)構(gòu)域的同系物NM產(chǎn)物，在培養(yǎng)體系中有從可溶性到聚集態(tài)到持續(xù)自復(fù)制的生活史，成為研究prion的模型。酵母朊蛋白的發(fā)現(xiàn)和證實(shí)提供了不通過核酸遺傳信息改變，從蛋白折疊改變傳遞功能改變的新途徑。prion假設(shè)的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)充分證明朊病毒是細(xì)胞蛻變的產(chǎn)物，在體內(nèi)環(huán)境中可能有諸多因素導(dǎo)致PrP基因編碼蛋白的折疊錯(cuò)誤，PrP基因編碼蛋白在折疊錯(cuò)誤后可以有感染性，有待深入的體內(nèi)研究[20]。

人和動(dòng)物海綿狀腦病的共同特征是在腦組織中堆積了大量折疊錯(cuò)誤的蛋白導(dǎo)致神經(jīng)原死亡和淀粉樣變?？搜虐Y(Cresutzfeldt-Jakob病，CJD)是人類的海綿狀腦病，其發(fā)生率約為(1～2)/1000000。臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)行性癡呆，共濟(jì)失調(diào)，肌陣攣和行為改變。85%的病例是散發(fā)性的，10%～15%是家族(遺傳)性的，不到1%的病例是傳染的(表2)。

表2 人和動(dòng)物的朊病毒病[21]

朊病毒蛋白(PrP)由染色體基因PRNP編碼，哺乳類動(dòng)物有保守的正常細(xì)胞朊病毒蛋白PrPc，主要由α螺旋構(gòu)成；致病的朊病毒蛋白PrPSc由β板層構(gòu)成，PrPc轉(zhuǎn)變成PrPSc是致病的關(guān)鍵分子機(jī)制。從動(dòng)物的朊病毒病觀察到PrPSc的復(fù)制、堆積并耐受蛋白酶解。由于朊病毒的跨種屬傳播性，動(dòng)物群體的prion病傳播增加了人類罹患prion病的風(fēng)險(xiǎn)。PrPSc的傳播通過消化道途徑，然后經(jīng)過淋巴組織再進(jìn)入腦組織[21]。

近年來的研究結(jié)果表明：蛋白折疊錯(cuò)誤相關(guān)疾病與朊病毒疾病有共同的分子機(jī)制，包括以自身為模版的復(fù)制和最終能播散。還有共同特征如病原體株的可變性。至少有一種蛋白或多肽折疊錯(cuò)誤、聚集堆積在組織中，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和器官功能失調(diào)，導(dǎo)致蛋白折疊錯(cuò)誤病。這組疾病至少有25種病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和播散性海綿狀腦病(朊病毒病，prion病)，其中prion病研究得最多。近年來的研究表明，2型糖尿病(T2DM)的胰島細(xì)胞中有蛋白折疊錯(cuò)誤形成淀粉樣多肽的堆積，可能在胰腺損傷中起重要作用[22]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也含有淀粉樣變的蛋白纖維，與阿撲脂蛋白相關(guān)[23,24]。形成淀粉樣蛋白沉淀是許多疾病的共同特征，其作用和基礎(chǔ)正在研究中。值得注意的是淀粉樣變蛋白的致病作用多數(shù)與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)，與脂質(zhì)傳遞、結(jié)合至膜中或脂質(zhì)代謝途徑相關(guān)。亦即淀粉樣變蛋白往往結(jié)合脂質(zhì)，脂質(zhì)通常參與這些蛋白的正常折疊。所以脂質(zhì)可能在淀粉樣變相關(guān)疾患的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[25]。

朊病毒病和阿爾茨海默病(AD)不僅有臨床相似性，還都有蛋白折疊錯(cuò)誤和沉積的病變機(jī)制。研究表明朊病毒可以通過外泌體(exosome)和細(xì)胞納米管道傳播，外泌體參與神經(jīng)退行性疾患的發(fā)展，細(xì)胞朊蛋白(PrPc)在外泌體高表達(dá)。在神經(jīng)退行性變疾病PrPc至少起兩種作用，在朊病毒病中PrPc是致病蛋白PrPSc增殖的底物；在AD中PrPc結(jié)合有神經(jīng)毒性的淀粉樣β寡聚體(Aβ)，后者啟動(dòng)和促進(jìn)AD的發(fā)展，詳見表3[26,27]。

三、外泌體的病原—發(fā)病學(xué)作用

從原核細(xì)胞到真核細(xì)胞的進(jìn)化過程中細(xì)胞形成了多種細(xì)胞間通訊機(jī)制，包括細(xì)胞接觸，分泌因子和細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicle, EV)。EV是異質(zhì)性的囊泡，按大小分為3類，即外泌體(exosome,30～150nm)、微泡(microvesicle, 100～1500nm)和凋亡體(apoptotic body,1000～5000nm)。外泌體與大囊泡的區(qū)別不僅體積小，其形成機(jī)制和內(nèi)含物也不同，外泌體由質(zhì)膜形成或由多囊泡體形成，能在釋放細(xì)胞和接受細(xì)胞間交換所含的蛋白、核酸、脂質(zhì)等細(xì)胞內(nèi)容物。不同細(xì)胞可有配體-受體、融合、吞噬、內(nèi)吞等多種接受外泌體的機(jī)制(表4)。近年來外泌體的病理作用受到研究者的關(guān)注，成為研究疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的新熱點(diǎn)。

表3 外泌體PrP在不同疾病中的功能比較[26]

表4 接收外泌體信號(hào)的細(xì)胞機(jī)制

*蛋白/基因轉(zhuǎn)移可引起細(xì)胞反應(yīng)或轉(zhuǎn)移到溶酶體降解

外泌體參與機(jī)體的正常生理機(jī)制調(diào)控，如組織分化和修復(fù)、造血干細(xì)胞增殖分化、凝血、妊娠、免疫監(jiān)測(cè)等。外泌體也參與多種病理過程，已經(jīng)在多種人類的疾病進(jìn)行研究，如HIV-1感染、自身免疫病、帕金森病、阿爾茨海默病和多種炎癥狀態(tài)。許多病毒利用外泌體的性質(zhì)和功能逃避機(jī)體的免疫機(jī)制，有些病毒能劫持細(xì)胞外囊泡而播散。外泌體的攝取不依賴病毒受體，也不需外膜，可能是病毒持續(xù)性感染的機(jī)制之一[28]。

近年來的研究表明，腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體(tumor-derived exosomes，TEX)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。TEX的內(nèi)容物包括蛋白、脂質(zhì)、mRNA、miRNA、DNA等，參與對(duì)病原體和腫瘤的免疫反應(yīng)，以及自身免疫調(diào)節(jié)。TEX可以很快被鄰近細(xì)胞內(nèi)化，也可以被其他組織細(xì)胞內(nèi)化或進(jìn)入體液循環(huán)[29,30]。如急性白血病細(xì)胞表達(dá)的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、Bcl-X、Bax等通過血漿外泌體影響病程，可作為診斷指標(biāo)。研究表明癌變過程中囊泡的產(chǎn)率增加，其內(nèi)容物反映該細(xì)胞的內(nèi)容，檢測(cè)體液中的腫瘤外泌體可作為“無創(chuàng)傷活檢”[31,32]。

TEX的功能可歸納為：(1)腫瘤細(xì)胞的自分泌效應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤的生存、增殖、轉(zhuǎn)移能力；從胞質(zhì)中去除藥物，改變藥物代謝，增強(qiáng)腫瘤的耐藥性。(2)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響：促進(jìn)血管新生，使腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞向親腫瘤極化，細(xì)胞外基質(zhì)重建，骨髓重編程使之適于腫瘤轉(zhuǎn)移。(3)對(duì)免疫機(jī)制的影響—抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，使活化的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞凋亡；擴(kuò)增和上調(diào)有免疫抑制活性的Tregs、MDSCs和Bregs細(xì)胞，干擾髓系、淋巴系和樹突細(xì)胞分化；刺激腫瘤特異性免疫反應(yīng)；從腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞傳遞蛋白、脂質(zhì)、核酸、突變基因，改變其表型和功能，從而干擾免疫治療[33～36]。

研究表明慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)藉助CLL細(xì)胞產(chǎn)生的TEX維持與外周微環(huán)境持續(xù)的“對(duì)話”，保持適宜于CLL細(xì)胞增殖和生存的狀態(tài)，CLL的病情與TEX的分泌、組成及功能狀態(tài)相關(guān)，是CLL難以治愈的原因之一[37]。

病毒顆粒與外泌體有類似的性質(zhì)和功能，反轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒是內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒的產(chǎn)物，在黑色素瘤、乳腺癌、漿細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系和牛皮癬、乳腺癌患者血清中測(cè)出，其病原學(xué)意義有待深入研究闡明。

腫瘤病毒和慢性感染的病毒對(duì)細(xì)胞外囊泡的產(chǎn)生和成分有影響，可能含有病毒的miRNA、蛋白甚至整個(gè)病毒顆粒，影響鄰近細(xì)胞和機(jī)體對(duì)病毒的識(shí)別。HIV-1病毒與外泌體的關(guān)系已經(jīng)深入研究，反轉(zhuǎn)錄病毒劫持外泌體用特洛伊木馬策略進(jìn)入CD4+T細(xì)胞，在體內(nèi)繁殖播散。

綜上所述，納米生物學(xué)研究方興未艾，有待于建立理論體系。量子力學(xué)是闡述微觀世界運(yùn)行規(guī)律的物理科學(xué)，量子生物學(xué)(quantum biology)運(yùn)用量子力學(xué)的理論、概念和方法研究生命過程和分子動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，已經(jīng)闡釋了光合作用、磁場(chǎng)導(dǎo)航和視覺機(jī)制，在酶的作用機(jī)制研究中展現(xiàn)出獨(dú)特的作用，隨著細(xì)胞分子生物學(xué)研究的深入和發(fā)展，期望量子生物學(xué)能在納米生物學(xué)機(jī)制的研究中開辟新的途徑[38]。