右美托咪定在臨床麻醉及基礎實驗中的心肌保護研究進展

郝 倩 周紅梅

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，因其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、穩(wěn)定血流動力學、抑制應激等作用在臨床麻醉中被廣泛應用。近年來隨著DEX在臨床手術中的應用范圍逐漸擴展，基礎實驗的逐步深入，人們對其臨床療效及作用機制的認識也日益深入。

一、DEX在心血管手術中的研究現(xiàn)狀

全身麻醉低溫心肺轉流(CPB)下行心血管手術，其心肌損害主要有心肺轉流對心肌的損傷，以及圍術期心肌氧供需失衡導致的心肌損傷兩方面原因。DEX可通過抑制交感神經(jīng)興奮性及去甲腎上腺素釋放有效控制應激反應，緩解心肌缺血，并通過抑制竇房結等轉導系統(tǒng)功能而控制心率，從而延長冠狀動脈在心臟舒張期的灌注時間而提高血氧供應，維持心肌血氧供需平衡，有效降低心律失常及心肌梗死風險。

1.DEX在先心病患兒心血管術中的應用：近年來，臨床上低齡先心病發(fā)生率呈逐年增加趨勢，患兒心肌發(fā)育多未成熟，自身免疫力及代償能力低下，CPB術中對心肌細胞的保護尤為重要。最新研究顯示圍術期應用DEX可降低先心病患兒心律失常的發(fā)生率，縮短術后ICU及特護病房的住院時間，肯定了其在先心病患兒術中應用的安全性[1]。陳芳等[2]選取CPB下行室間隔缺損修補術患兒60例，實驗組在麻醉誘導前予以負荷量DEX 0.5μg/kg，隨后以0.4μg/(kg·h)持續(xù)泵注至手術結束，結果顯示實驗組心臟自動復跳時間明顯低于對照組，而自動復跳率顯著提高，且在復跳后1、6和12h這3個時間點的心臟指數(shù)(CI)、心搏指數(shù)(SI)及左心室做功指數(shù)(LCWI)明顯高于對照組，說明應用DEX有利于圍術期患兒心功能的恢復，這可能與DEX作用于腦和脊髓的腎上腺素能受體，進而抑制神經(jīng)元興奮，降低交感神經(jīng)活性，降低CBP期間炎性因子釋放有關。Naguib等[3]將CPB先心病患兒分組研究，發(fā)現(xiàn)與單純高劑量芬太尼組(25μg/kg)比較，使用DEX聯(lián)合小劑量芬太尼(10μg/kg)麻醉可更好抑制手術應激所致的炎性反應，同時達到較早拔管及術后鎮(zhèn)痛更佳的效果，其抗炎機制可能與DEX抑制了炎性因子、環(huán)氧合酶-2、誘導型一氧化氮合酶的表達有關。目前，DEX作為先心病患兒麻醉輔助用藥，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、維持血流動力學穩(wěn)定及減少應激反應等效果逐漸為臨床研究所證實，但其最大使用劑量、最適用藥濃度及其相關安全性仍有待于進一步研究。

2.DEX在成人心血管術中的應用：心肺轉流心肌損傷的機制主要涉及全身炎性反應及心肌缺血再灌注損傷兩個方面。心肺轉流時血液與氧合器、硅膠管道的接觸，肝素、魚精蛋白的使用及手術器械等異物引起了單核-吞噬細胞和補體等的激活,繼而誘發(fā)大量炎性細胞因子，如TNF-α、IL-8、IL-6等的產(chǎn)生和釋放,引起機體炎性反應,導致靶器官的損傷。需行心血管手術的患者心臟耐受性差，已有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者圍術期心肌缺血的發(fā)生率較無冠心病患者增加9倍[4]。對此類患者應強調維持血流動力學平穩(wěn)及減少手術應激，維持內環(huán)境穩(wěn)定，減少圍術期不良心臟事件發(fā)生。Wang等[5]將96例行心臟瓣置換術患者納入研究，發(fā)現(xiàn)在氣管插管后持續(xù)靜脈輸注0.5μg/(kg·h)的DEX直至手術結束前30min，可以減輕術中及術后平均動脈壓的波動，降低手術早期及術后0、6和24h的血清心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)、肌酸激酶(CK-MB)及肌鈣蛋白I(cTnI)濃度，同時降低術后24h心肌收縮乏力和術后1年心血管不良事件發(fā)生率。究其原因，可能與右美托咪定直接作用于缺血心肌組織，激活α2受體而減少冠狀動脈去甲腎上腺素水平及冠脈血流，從而起到缺血預處理的作用有關。也可能與其抑制了兒茶酚胺的釋放，進而改變了心肌的氧供需平衡有關。有研究報道，心臟瓣膜置換術后早期心房顫動(以下簡稱房顫)的發(fā)生率為40%，而術后早期房顫的發(fā)生將會導致這些患者病死率增加，相關并發(fā)癥發(fā)生率增加，以及更長的住院時間和更高的醫(yī)療費用。Narisawa等[6]對133例心臟手術術后患者進行了研究,觀察拔除氣管導管后2天的夜間房顫發(fā)生率[DEX組在8:00pm到6:00am給予0.2～0.7μg/(kg·h)的DEX,根據(jù)RASS評分調節(jié)]，與對照組房顫發(fā)生率(34.5%)比較，DEX組房顫發(fā)生率明顯降低(6.3%)，并認為DEX組房顫發(fā)生率的降低可能與其直接作用于腦干藍斑核的α2-A受體，增加迷走神經(jīng)活性，影響心肌細胞cAMP轉導途徑及L型鈣通道的鈣離子內流，延長復極化時間及有效不應期有關。

二、DEX在心肌細胞非心血管手術中的研究現(xiàn)狀

目前，DEX已在心血管手術中廣泛應用，其心肌保護作用已基本為麻醉醫(yī)生所認可。而在非心臟手術麻醉中應用DEX是否同樣能夠減少心肌損傷，亦是臨床熱點問題。對此，臨床醫(yī)生做了大量研究報道。

1.DEX用于心臟病患者非心臟手術的研究：冠心病是臨床上常見的心血管疾病，以冠脈狹窄、心肌供血不足為主要特點，手術應激會引起患者血流動力學改變，心臟負荷的增加會加重心肌細胞損傷，同時引起多種血管活性分子的改變。心鈉肽(ANP)及腦鈉肽(BNP)為存在于心房、心室肌內的血管活性物質，當心臟負荷增加，心肌細胞受到牽拉，BNP及ANP生成增加。NT-proBNP和NT-proANP是BNP及ANP生成過程的副產(chǎn)物，性質更穩(wěn)定[7]。RAAS系統(tǒng)在維持血壓、體液平衡中起重要作用，當心輸出量減少時，RAAS系統(tǒng)被激活，促進腎素合成并增加血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)、醛固酮(ALD)分泌，進而促進血管收縮、鈉水潴留[8]。曾凱輝[9]對行腹部手術并合并冠心病的104例患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)這些患者術后血清中NT-proBNP、NT-proANP、AT-Ⅱ、ALD均明顯升高，而誘導前給予右美托咪定泵注可明顯降低上述血管活性分子上升的幅度，說明冠心病非心臟手術會不同程度引起心臟負荷增加，右美托咪定能夠減輕術后心臟負荷，進而減輕心肌細胞損傷。此外，該研究還對分子通路進行了探討，Nrf-2/ARE通路是體內重要的抗氧化通路，氧自由基的大量生成可促使其代償性激活、外周血中Nrf-2及ARE表達上調。DEX組術后血清中Nrf-2、ARE表達量明顯低于對照組，說明右美托咪定可減輕冠心病患者非心臟手術操作引起的氧化應激反應，進而發(fā)揮心肌保護作用。

2.DEX用于胃腸道腫瘤治療的研究：腹腔熱灌注化療(IPHC)是胃腸道腫瘤切除術后有效降低腫瘤腹腔內轉移、復發(fā)的重要治療手段。然而IPHC術中熱灌注液持續(xù)刺激機體，可累及心血管系統(tǒng)，導致心臟泵血功能障礙、血管外周阻力減小及心肌酶水平改變等心肌損害后果。李建華等[10]對此展開研究，將48例胃腸癌根治術后行腹腔熱灌注化學治療的患者隨機分為高劑量DEX組、低劑量DEX組和對照組，前兩組在泵注DEX 0.5μg/kg負荷量誘導后，分別泵注DEX 0.5μg/(kg·h)和0.2μg/(kg·h)，統(tǒng)計分析血流動力學指標、心肌酶指標變化，結果提示DEX對腹腔熱灌注化療圍術期具有心肌保護作用，且高劑量對心肌組織的保護效果更為明顯,這可能與右美托咪定抑制交感神經(jīng)活性，降低心率，延長冠狀動脈灌注時間，從而改善心肌供血有關，也可能與右美托咪定直接作用于心肌細胞，降低心肌缺血再灌注時去甲腎上腺素分泌，進而發(fā)揮心肌保護作用有關。Dong等[11]對74例行胃癌根治術患者研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，DEX可維持血流動力學平穩(wěn)，減少術中及術后IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB、CRP的釋放，增高CD3+、CD4+所占比。研究認為DEX可有效減少胃癌根治術根治術患者炎性因子的釋放，改善受損免疫功能，減少器官損害，推測DEX的抗炎作用或許通過下調NF-κB的表達實現(xiàn)，但其明確作用機制仍需進一步研究。

3.DEX用于重癥患者鎮(zhèn)靜治療的研究：臨床中大量重癥(如重度燒傷、膿毒血癥等)患者多因多器官衰竭，特別是嚴重心肌功能損害導致其高病死率。而在對重癥患者搶救過程中，各種有創(chuàng)操作放大機體應激反應，導致病情惡化。那么，DEX用于重癥患者輔助用藥有無心肌保護作用、能否減輕病情惡化也成為研究者研究熱點。

彭曉恩等[12]對78例重度燒傷患者進行研究，實驗組在基礎治療基礎上輔以DEX鎮(zhèn)靜治療，實驗結果顯示使用DEX除可減輕重度燒傷患者暴躁、焦慮的情緒及維持血流動力學平穩(wěn)外，可明顯降低患者SOD、MDA活性，降低相關心肌酶指標(CK-MB、cTnI)及細胞炎性因子(TNF-α)等表達水平，通過改善微循環(huán)、減少氧自由基生成、抑制炎性應激反應而對心肌組織起到保護作用。這與Xu等[13]的研究結果相似。而Kawazoe等[14]探討了DEX對需行機械通氣的膿毒癥患者病死率及脫機天數(shù)的影響，結果顯示與對照組比較，右美托咪定組雖然鎮(zhèn)靜控制效果較好，但28天病死率及呼吸機脫機天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義。

4.DEX用于2型糖尿病患者手術的研究：近年來，隨著生活水平的改善，人口老齡化的增加，我國2型糖尿病(T2DM)患病率顯著增加。大多數(shù)T2DM患者合并心臟自主神經(jīng)病變(DCAN)，以迷走神經(jīng)損害為主，交感神經(jīng)相對興奮，術中刺激、氣管插管等均可導致血流動力學改變，誘發(fā)心血管不良事件的發(fā)生。心率變異性(HRV)是指逐次心搏之間的微小差異，是檢測T2DM患者早期DCAN的敏感方法。段忠心等[15]探討了DEX在2型糖尿病患者上腹部手術中的心肌保護效應，證明DEX可明顯降低2型糖尿病患者圍術期的心率變異性(HRV)，維持圍術期血流動力學的穩(wěn)定,降低心血管事件發(fā)生率，其機制可能與DEX可使HRV降低，使得心臟植物神經(jīng)對心血管調控能力增加，進而改善交感-迷走神經(jīng)平衡狀態(tài)有關。

三、DEX在動物實驗中的研究進展

臨床心臟手術中常由于缺血再灌注導致嚴重心臟結構及功能障礙，即缺血再灌注損傷。為了減輕缺血再灌注所致心肌損害，麻醉醫(yī)生在臨床麻醉中做了大量工作，研究證實DEX不僅能減輕心臟手術應激反應，維持血流動力學穩(wěn)定，在非心臟手術中同樣發(fā)揮著明顯的心肌保護作用，但其機制研究尚需深入。為深入研究DEX預處理對心肌缺血再灌注損傷的保護作用及其機制，研究人員通過大量動物實驗進行不斷的探索。

缺血再灌注所致心律失常是心肌缺血再灌注損傷的常見功能障礙。因此，維持心臟電生理穩(wěn)定是預防再灌注性心律失常的重要措施。張凱強等[16]探討了DEX對家兔缺血再灌注心肌組織電生理特性的影響，結果提示DEX能夠延長心肌單相動作電位振幅(MAPD)、抑制心肌細胞復極不均一性，穩(wěn)定缺血再灌注心肌組織電生理特性，進而發(fā)揮心肌保護作用。另有研究證實DEX干預冠心病大鼠可降低血漿TXB2、CK-MB、TnI含量，而升高6-k-PGF1α水平，通過改善TXB2與PGI2不平衡狀態(tài)抑制血小板聚集，保護冠心病受損心肌組織[17]。

急性心肌缺血可導致心肌組織感覺神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽，如P物質(SP)、降鈣素基因相關肽(CGRP)等，促發(fā)神經(jīng)源性炎性反應，而上述神經(jīng)肽可刺激肥大細胞釋放炎性介質，誘導單核細胞分泌大量TNF-α、IL-6等炎性介質，促進中性粒細胞遷移、黏附，進而促進內皮細胞分泌黏附分子等，炎性反應瀑布式爆發(fā)，最終加重心肌組織損害。吳志林等[18]應用DEX預處理缺血再灌注SD大鼠，發(fā)現(xiàn)DEX預處理組血清炎性因子TNF-α、IL-6及心肌組織丙二醛(MDA)明顯降低，而超氧化物歧化酶(SOD)顯著升高，推測DEX預處理通過減輕炎性反應、抑制氧化應激發(fā)揮心肌保護作用，且這種保護效果并不隨DEX劑量增加而顯著增強。而Cheng等[19]通過檢測血清cTnI、CK-MB、MDA及SOD評估缺血再灌注所致心肌損害，結果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，DEX缺血后處理組的大鼠心肌p-AKT、p-GSK-3β表達增加，caspase-3、Bax表達減少，Bcl-2/Bax比率升高。因此，認為DEX缺血后處理通過PI3K/AKT信號轉導途徑發(fā)揮缺血再灌注后心肌保護作用，其中機制可能與GSK-3β的激活有關。

黨旭云等[20]研究發(fā)現(xiàn)DEX預處理后缺血再灌注大鼠心肌血管內皮生長因子(VEGF)表達顯著增加，認為DEX或許通過促進側支血管形成、增加心肌灌注發(fā)揮心肌保護作用，且與DEX劑量有關。Riquelme等[21]研究結果顯示，DEX作用于離體大鼠心肌組織，作用于內皮組織，激活eNOS，促進NO生成，通過eNOS/NO/PKG信號轉導途徑減弱缺血再灌注損傷，促進左心室功能恢復。而Behmenburg等[22]研究發(fā)現(xiàn)離體大鼠離體心臟經(jīng)DEX預處理后，缺血再灌注損傷所致心肌壞死面積明顯減少，且高劑量組(3～30nmol/L)比低劑量組(0.1～1.0nmol/L)更大程度地減少梗死面積；并且在心肌亞細胞水平、分子水平展開信號轉導機制研究，發(fā)現(xiàn)DEX心肌保護效應與間隙聯(lián)接蛋白(connexin-43)及其下游位于線粒體內膜的大電導鈣敏感鉀通道(BKCa通道)的激活有關。

此外，心肌缺血再灌注后通過線粒體途徑導致心肌細胞凋亡是心肌損害的另一重要機制。線粒體是細胞內合成能量最主要的細胞器，是組織細胞存活的能量來源。近期研究顯示大鼠心肌缺血再灌注后線粒體功能相關基因(PGC1-α、Cs、Sod2)mRNA表達明顯減少，而應用DEX預處理可明顯提高上述基因表達，促進線粒體氧化合成能力，減輕心肌細胞損害。已有研究證實DEX預處理可顯著上調抗凋亡基因Bcl-2mRNA及下調促凋亡基因Bax mRNA的表達，而抗凋亡基因Bcl-2及其編碼蛋白可通過抑制線粒體釋放細胞色素C，打破細胞凋亡早期環(huán)節(jié)，在細胞凋亡調控中發(fā)乎重要作用。

綜上所述，DEX作為一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑在臨床麻醉中的應用日益廣泛，具有廣闊的應用前景。隨著多學科研究逐步深入，DEX通過穩(wěn)定血流動力學、抑制應激反應、抗炎等途徑發(fā)揮著保護心肌組織的重要作用。但其發(fā)揮心肌保護作用的最佳給藥劑量及時機仍需大量臨床數(shù)據(jù)驗證支持，對全身多系統(tǒng)的綜合影響尚未明確。此外，應進一步深化研究，從分子水平通過基因轉錄調控、相關蛋白表達修飾及信號轉導調控等方面明確DEX發(fā)揮心肌保護作用的具體機制，為DEX在臨床中的精準應用提供堅實的理論基礎。