糖尿病心肌病引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的研究進(jìn)展

趙 雨 呂家順 劉向東 張慶勇

糖尿病心肌病(DC)指的是排除冠心病和高血壓，單純由高血糖引起的心肌疾病。糖尿病心肌病在糖尿病患者群中的發(fā)生率在20%～60%，且1型、2型糖尿病患者均會(huì)出現(xiàn)。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制主要跟糖毒性、脂毒性、高胰島素血癥等引起的心肌亞細(xì)胞成分異常、免疫改變、局部炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及線粒體功能異常有關(guān)。

一、結(jié)構(gòu)改變

1.左心室肥大：糖尿病是左心室肥大和心臟僵硬的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Framingham研究中心在對(duì)患2型糖尿病的女性檢查后發(fā)現(xiàn)其左心室厚度增加，從而首次提出此觀點(diǎn)[1]。 Pham等[2]在對(duì)656例無癥狀2型糖尿病患者的心臟超聲做回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，在既往無高血壓和冠心病病史的患者的心臟超聲檢查中，可見左心室肥大、左心室擴(kuò)張、運(yùn)動(dòng)功能減退和舒張功能不全，其中以左心室肥大最常見。說明在無癥狀2型糖尿病人群中，糖尿病心肌病高發(fā)，且以左心室肥大為主要特征。一項(xiàng)涉及多種族人群的研究也表明，2型糖尿病和肥胖是獨(dú)立于高血壓存在的與左心室肥大密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，患者從糖耐量受損發(fā)展到2型糖尿病的過程中引起的代謝、血流動(dòng)力學(xué)及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能改變與心臟擴(kuò)大和舒張功能不全關(guān)系密切[3]。一項(xiàng)針對(duì)323例糖尿病患者進(jìn)行長(zhǎng)期心電圖隨訪后發(fā)現(xiàn)，左心室肥大是2型糖尿病患者罹患心血管疾病和各種原因致死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且可用來預(yù)測(cè)2型糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而反映左心室肥大的心電圖指標(biāo)與人群糖尿病的發(fā)生有關(guān)[4]。在對(duì)4739例參與者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)25年的隨訪后也發(fā)現(xiàn)，最終發(fā)展為糖尿病的444例參與者的左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)是其他參與者的兩倍，進(jìn)而表明，由心電圖測(cè)得的左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)與人群糖尿病的發(fā)生有明確關(guān)聯(lián)[5]。

2.心肌膠原間質(zhì)纖維化增加：大量證據(jù)表明糖尿病患者存在心肌纖維化，且糖尿病患者的心臟纖維化是獨(dú)立于冠心病和高血壓而存在的。在對(duì)無冠心病病史的糖尿病患者行心臟磁共振檢查后，可發(fā)現(xiàn)明顯的纖維修復(fù)后的心臟瘢痕[6]。糖尿病患者的心肌組織病理生理學(xué)研究可以發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病的主要特征是間質(zhì)纖維化、血管周纖維甚至纖維替代?？紤]到糖尿病患者不伴射血分?jǐn)?shù)改變的心力衰竭發(fā)生率高，心肌纖維化重構(gòu)可能與糖尿病相關(guān)心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。2型糖尿病心臟間質(zhì)纖維化往往伴隨心肌肥大和微血管異常，如毛細(xì)血管基膜增厚，而對(duì)無高血壓和冠心病病史的2型糖尿病患者行心臟組織活檢，可發(fā)現(xiàn)糖尿病相關(guān)心肌纖維化與Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維在心室沉積增加相關(guān)，且同時(shí)存在于左、右心室。2型糖尿病患者心臟舒張功能不全與其體內(nèi)Ⅰ型前膠原羧基肽水平相關(guān)，這也提示了纖維化與心臟舒張功能不全的關(guān)系。

而在動(dòng)物模型方面，利用鏈脲霉素誘導(dǎo)的1型糖尿病模型鼠出現(xiàn)心臟間質(zhì)纖維化，同時(shí)伴有心肌細(xì)胞肥大、誘導(dǎo)促纖維化和肥大相關(guān)基因表達(dá)以及微血管減少[7]。同樣在2型糖尿病試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪笾幸材苡^察到心臟纖維化，在對(duì)4～6個(gè)月齡的db/db小鼠心臟進(jìn)行組化染色和生化分析后，可以觀察到心臟纖維化，同時(shí)伴有心肌細(xì)胞肥大和舒張功能不全[8]。通過飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠模型，其心臟間質(zhì)的代謝綜合征也同樣明顯，以高脂/高碳水化合物飼料喂養(yǎng)的雄性C57/BL6J在第6～8個(gè)月的時(shí)候，即出現(xiàn)糖尿病，并伴有心室肥大、間質(zhì)纖維化和舒張功能不全[9]。

3.脂肪浸潤(rùn)：糖尿病患者的心臟組織以心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪浸潤(rùn)增加為特征，脂肪浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞功能異常。此外，通過組織活檢發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的甘油三酯和膽固醇水平也明顯升高[7]。在一項(xiàng)針對(duì)心力衰竭患者的衰竭心臟進(jìn)行的研究表明，有近30%的衰竭心臟呈現(xiàn)出程度頗高的心肌間質(zhì)脂肪沉積，而在糖尿病患者的衰竭心臟中則觀察到更明顯的甘油三酯沉積[10]。Nakanishi等[11]通過對(duì)73個(gè)尸體解剖心臟標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色和半定量組織學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，所有脂肪過多的心臟標(biāo)本都來自于糖尿病患者，且糖尿病患者的心臟脂肪浸潤(rùn)要比非糖尿病患者的嚴(yán)重。磁共振光譜成像技術(shù)(MRS)可以通過產(chǎn)生有別于水和其他代謝物的獨(dú)特光譜峰來定量檢測(cè)體內(nèi)心臟甘油三酯的含量，McGavock等[12]利用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)會(huì)發(fā)生心臟脂質(zhì)沉積，尤其是糖尿病患者和胰島素抵抗的患者。Rijzewijk等[13]在對(duì)38例2型糖尿病患者和28例健康志愿者進(jìn)行磁共振光譜成像(MRS)和磁共振成像(MRI)檢查后發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的心臟甘油三酯含量明顯高于對(duì)照組，雖然心臟收縮功能與健康志愿者間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是反映舒張功能的E/A比值和E峰減速均降低，經(jīng)多變量分析后認(rèn)為，心臟脂肪變性是2型糖尿病患者心舒張功能不全的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

二、功能改變

1.舒張功能不全：糖尿病心肌病的一個(gè)特點(diǎn)是舒張功能不全，且早于收縮功能不全出現(xiàn)。Schannwell等[14]在無冠心病病史的1型糖尿病患者身上發(fā)現(xiàn)了舒張性心力衰竭的證據(jù)，心臟超聲顯示，患者舒張?jiān)缙诔溆瘻p少，動(dòng)脈充盈增加，等容舒張期延長(zhǎng)。有報(bào)道稱既往無冠心病病史的1、2型糖尿病患者，發(fā)生舒張性心功能不全的概率甚至高達(dá)40%～75%，糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)舒張功能的假正?；捅憩F(xiàn)為心臟張力下降的心肌纖維收縮力下降[15]，而此前曾有研究報(bào)道1型糖尿病患者普遍有亞臨床舒張功能損傷，并進(jìn)一步指出左心室舒張功能損傷是糖尿病心肌病的主要特征之一。糖化血紅蛋白(HbA1c)被認(rèn)為與舒張功能受損有關(guān)，而糖化終產(chǎn)物(AGEs)，糖在體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)產(chǎn)生并聚集在組織蛋白的產(chǎn)物，與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展有關(guān)，同時(shí)也是糖尿病患者出現(xiàn)舒張性心力衰竭的一種病理生理機(jī)制。一項(xiàng)針對(duì)20例無冠心病的1型糖尿病患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者反映左心室充盈壓的E/E′和反映左心室舒張僵硬度的E/E′/EDV(舒張末期容量)的改變與血清中的糖化終產(chǎn)物MG-H1及皮膚中的G-H1關(guān)系密切,且進(jìn)一步指出，1型糖尿病患者的E/E′比之所以增加，主要是因?yàn)槎獍昕诔溆錏明顯增加[16]。射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(HFpEF)或者舒張性心力衰竭除了有心臟同軸性肥大和血管僵硬外，舒張功能不全也是其特征之一，而由于患者在糖尿病早期并未接受心臟舒張功能的評(píng)估，單獨(dú)的舒張功能不全能否作為糖尿病心肌病的標(biāo)志目前仍有爭(zhēng)議，而且糖尿病的心臟并發(fā)癥只有在患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)才通過檢查確診。

2.收縮功能不全：諸多研究表明，在糖尿病患者中，心臟收縮功能不全的出現(xiàn)往往與舒張功能不全有關(guān)。如前所述，大多數(shù)證據(jù)表明，糖尿病心肌病更多的是左心室舒張功能不全單獨(dú)存在或者早于收縮功能不全出現(xiàn)，糖尿病患者左心室收縮功能不全的發(fā)生率要低于舒張功能不全，而也有少量臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的收縮功能異常。

應(yīng)變率成像技術(shù)(SRI)可以不受心臟旋轉(zhuǎn)律動(dòng)的影響直接對(duì)左心室局部功能進(jìn)行測(cè)量，利用二維散點(diǎn)示蹤技術(shù)，可以測(cè)量縱向、圓周向和徑向的應(yīng)變率，這項(xiàng)技術(shù)已被用于評(píng)估糖尿病患者的左心室舒張和收縮功能[17，18]。Ng等[17]研究顯示無癥狀的單純糖尿病患者的縱向應(yīng)變率下降，圓周向和徑向無變化，而Ernande等[18]的研究結(jié)果表明，在校正血壓、年齡、體重指數(shù)后發(fā)現(xiàn)，無癥狀糖尿病患者的縱向和徑向應(yīng)變率降低。利用應(yīng)變率成像技術(shù)(SRI)和組織多普勒成像技術(shù)(TDI)對(duì)糖尿病患者的左心室功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，反映左心室收縮功能的更敏感的指標(biāo)均出現(xiàn)改變，證實(shí)了糖尿病患者左心室收縮功能發(fā)生亞臨床降低的事實(shí)。有研究結(jié)果表明，雖然無高血壓病史的2型糖尿病患者的LVEF與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TDI顯示其收縮峰速(S′)降低了11%～20%[19]。

3.收縮力儲(chǔ)備受損：在糖尿病心肌病早期，心功能不全的癥狀并不明顯。而在機(jī)體氧需求量增加如運(yùn)動(dòng)的時(shí)候，心功能不全的癥狀才會(huì)表現(xiàn)出來。在機(jī)體氧需求量增加時(shí)，有多達(dá)40%的2型糖尿病患者的左心室射血分?jǐn)?shù)并不發(fā)生改變，但在運(yùn)動(dòng)測(cè)試時(shí)收縮力儲(chǔ)備也是降低的。Ha等[20]的研究指出，2型糖尿病患者的心功能指標(biāo)S′和E′在靜息狀態(tài)下處于正常范圍內(nèi)，運(yùn)動(dòng)測(cè)試時(shí)，則明顯降低10%～15%。Palmieri 等[21]研究指出，雖然TDI示單純1型糖尿病患者的左心室直徑與對(duì)照組相當(dāng)，但其峰值鍛煉量指數(shù)和心指數(shù)明顯降低,運(yùn)動(dòng)后心臟收縮壓與收縮末期左心室容積的比值(SP/ESV)明顯增加與預(yù)后不良有關(guān)，因此糖尿病引起的潛在左心室功能不全問題不容小覷。

三、糖尿病治療藥物對(duì)糖尿病心肌病的影響

目前臨床常用的降糖藥主要包括口服藥物雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類，GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑以及α葡萄糖苷酶抑制劑和注射藥物胰島素。每種降糖藥對(duì)糖尿病心肌病的心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響不盡相同。

1.對(duì)心臟結(jié)構(gòu)的影響：Terui等[22]在對(duì)15例2型糖尿病患者進(jìn)行為期6個(gè)月的吡格列酮治療后發(fā)現(xiàn)，與22例中止吡格列酮治療的對(duì)照組糖尿病患者相比，其心超二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘魉俣?E′)增加，心臟纖維化標(biāo)志物——血漿Ⅲ型前膠原氨基末端前肽(PIIIP)降低，表明吡格列酮可以抑制Ⅲ型膠原纖維生成，這也與其能夠改善2型糖尿病患者的左心室舒張功能有關(guān)。在對(duì)糖尿病腎病大鼠模型應(yīng)用吡格列酮后也發(fā)現(xiàn)其具有減輕心臟纖維化和心臟肥大的抑制心臟重構(gòu)的作用。

2.對(duì)心臟功能的影響：一項(xiàng)大型Meta分析將來自8項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的37229例2型糖尿病患者納入研究，在隨訪2.3～10.1年后發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化血糖控制并未降低2型糖尿病患者心力衰竭事件的發(fā)生，而且，利用噻唑烷二酮類強(qiáng)化降糖反而增加患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。由于二甲雙胍具有AMPK激活作用，因此在治療包括心力衰竭在內(nèi)的心血管疾病具有潛在價(jià)值。對(duì)糖尿病患者進(jìn)行心臟多普勒超聲檢查后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以提高其長(zhǎng)軸延長(zhǎng)速率(e′)和等容舒張期時(shí)間。DPP-4抑制劑會(huì)增加心力衰竭患者的住院率，尤其會(huì)引起心力衰竭復(fù)發(fā)和尿鈉肽升高。應(yīng)用諸如利拉魯肽之類的GLP-1類似物同樣存在這些安全問題。而一項(xiàng)針對(duì)依帕列凈-腎重吸收尿糖阻斷劑-治療2型糖尿病發(fā)生心血管事件的試驗(yàn)結(jié)果表明，依帕列凈可以降低糖尿病患者35%的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[23]。

四、展 望

雖然關(guān)于糖尿病心肌病是否存在仍有爭(zhēng)議，但越來越多的臨床和試驗(yàn)證據(jù)證明了糖尿病對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，糖尿病引起的心功能不全將直接影響患者的生活質(zhì)量、預(yù)后乃至壽命，應(yīng)引起足夠的重視。而隨著對(duì)糖尿病心肌病的認(rèn)識(shí)不斷加深，如何在強(qiáng)調(diào)對(duì)糖尿病患者進(jìn)行降糖治療的同時(shí)，權(quán)衡藥物的選擇對(duì)患者心功能的影響，在優(yōu)化降糖治療方案的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者心功能的保護(hù)，將會(huì)在臨床上引起越來越多的重視。此外，對(duì)糖尿病心肌病發(fā)生的病理生理機(jī)制、影響因素、參與環(huán)節(jié)及發(fā)生、發(fā)展過程進(jìn)行不斷深入的研究，將會(huì)為糖尿病心肌病的治療提供新的思路和靶點(diǎn)，也為預(yù)防糖尿病患者出現(xiàn)心功能改變、減少糖尿病心臟并發(fā)癥及改善糖尿病心肌病患者的預(yù)后提供了可能。