雙面朊病毒

20世紀(jì)50年代，兩名醫(yī)生在偏遠(yuǎn)的新幾內(nèi)亞高地上研究庫(kù)魯病（一種當(dāng)?shù)亓餍械墓之惿窠?jīng)疾病）的病因。在對(duì)死于庫(kù)魯病的患者進(jìn)行尸檢后，他們發(fā)現(xiàn)：患者大腦部分神經(jīng)元缺失，并存在大量微孔。這一發(fā)現(xiàn)引起一名獸醫(yī)的注意，他注意到庫(kù)魯病和羊瘙癢癥之間的相似之處，并建議將庫(kù)魯病患者的大腦提取物接種到動(dòng)物體內(nèi)，以驗(yàn)證這兩種疾病之間的關(guān)聯(lián)。身處新幾內(nèi)亞的醫(yī)生采納了這一意見(jiàn)，并在黑猩猩身上進(jìn)行了接種實(shí)驗(yàn)，結(jié)果黑猩猩果然表現(xiàn)出類(lèi)似庫(kù)魯病的癥狀。

“庫(kù)魯病是怎么傳播到了人身上”仍然是個(gè)謎。不過(guò)，新幾內(nèi)亞高地人（唯一已知的感染過(guò)庫(kù)魯病的人群）曾經(jīng)的一種奇特習(xí)俗最有可能是這種病的源頭——在族人死去后，生者會(huì)吃掉其肌肉和大腦。在這種習(xí)俗停止后，當(dāng)?shù)匦鲁錾娜酥性僖矝](méi)有出現(xiàn)庫(kù)魯病患者，這就進(jìn)一步佐證了這種推測(cè)。

1980年，美國(guó)神經(jīng)學(xué)家普魯西納宣布他找到了羊瘙癢癥的病因。彼時(shí)，普魯西納研究這種疾病已有多年，他宣稱(chēng)：羊瘙癢癥的致病因子沒(méi)有基因及其他任何遺傳物質(zhì)，該因子是一種此前未被發(fā)現(xiàn)的、具有傳染性的蛋白質(zhì)。他將其命名為“朊病毒”。

這個(gè)觀點(diǎn)一經(jīng)發(fā)表，便遭到許多學(xué)者反對(duì)。所幸，普魯西納在質(zhì)疑聲中堅(jiān)持了下來(lái)，并于1997年因“朊病毒的發(fā)現(xiàn)”獲得諾貝爾獎(jiǎng)。那一年，人們已經(jīng)意識(shí)到克雅氏病和牛海綿狀腦病（瘋牛?。┒己碗貌《居嘘P(guān)。還有科學(xué)家認(rèn)為，朊病毒對(duì)于阿爾茨海默病等常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病也有影響。但當(dāng)時(shí)沒(méi)有人預(yù)料到，世界上還存在 “有益”朊病毒——朊病毒出現(xiàn)于生命進(jìn)化早期，并在其中發(fā)揮了重要的生物作用。例如，酵母的環(huán)境適應(yīng)性、動(dòng)物長(zhǎng)期記憶的形成，都離不開(kāi)朊病毒。

瘋牛病

普魯西納正在研究庫(kù)魯病和瘋牛病

人類(lèi)現(xiàn)在已知，傳染性海綿狀腦病都有著類(lèi)似的傳播方式：羊之所以感染羊瘙癢癥，是因?yàn)槭秤昧耸艿诫貌《疚廴镜牟蓊?lèi)或羊胎盤(pán);牛之所以感染瘋牛病，是因?yàn)槭秤昧耸芨腥緞?dòng)物制成的飼料;每年，平均每百萬(wàn)人中有一人罹患克雅氏病，這種病的傳染源曾一度被認(rèn)為是不潔的手術(shù)用品，或是提取自人類(lèi)遺體的生長(zhǎng)激素。

普魯西納當(dāng)初提出“朊病毒”概念時(shí)，大多數(shù)人認(rèn)為“蛋白質(zhì)具有傳染性”是無(wú)稽之談。當(dāng)時(shí)，人們堅(jiān)信傳染病都是由細(xì)菌、真菌或病毒引起的，這些微生物都有基因，以進(jìn)行復(fù)制和傳播。

隨著科學(xué)的進(jìn)步，人類(lèi)已經(jīng)漸漸揭開(kāi)了朊病毒傳染性之謎。蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的。氨基酸鏈必須以某種方式精確折疊，才能形成具有特定形狀和功能的蛋白質(zhì)。然而，朊病毒蛋白是一種天然無(wú)序蛋白。它們會(huì)折疊、展開(kāi)成成千上萬(wàn)種不穩(wěn)定的中間形態(tài)，其中每種形態(tài)僅持續(xù)幾毫秒。朊病毒蛋白通過(guò)一種特殊手段折疊成穩(wěn)定形態(tài)——兩個(gè)構(gòu)型相同的不穩(wěn)定中間體彼此結(jié)合。這個(gè)過(guò)程叫作自模板化，其結(jié)果就是朊病毒的形成。雖然它發(fā)生的概率極低，但是一旦發(fā)生，結(jié)合就非常穩(wěn)定。由此誕生的朊病毒會(huì)繼續(xù)結(jié)合、穩(wěn)定更多具有相同形態(tài)的朊病毒蛋白，最終形成一條長(zhǎng)長(zhǎng)的鏈（具有危害性的蛋白質(zhì)纖維）。

細(xì)胞擁有一套質(zhì)量控制系統(tǒng)，如果蛋白質(zhì)折疊出現(xiàn)偏差，這個(gè)系統(tǒng)就會(huì)介入，糾正這個(gè)偏差。正常情況下，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)要么被展開(kāi)，重新折疊成正確形態(tài)，要么直接被分解。然而，控制系統(tǒng)也有好心辦了壞事的時(shí)候——蛋白質(zhì)纖維分解成碎片后，反而成了數(shù)量更多、尺寸更小的“種子”，這些“種子”會(huì)導(dǎo)致其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。學(xué)界認(rèn)為，這就是朊病毒從一個(gè)細(xì)胞傳播到另一個(gè)細(xì)胞的秘密。

朊病毒如何導(dǎo)致疾病，人們尚不清楚。有一種可能的解釋是：正常蛋白質(zhì)大量轉(zhuǎn)化為朊病毒形式后，細(xì)胞會(huì)丟失某種重要組分。不過(guò)，“與朊病毒有關(guān)的疾病不止傳染性海綿狀腦病”已經(jīng)逐漸成為一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。雖然目前人們對(duì)于朊病毒的研究主要集中在腦部（因?yàn)槟X細(xì)胞難以再生，甚至不能再生，所以更容易受到朊病毒的影響），但是人體的其他部位也有朊病毒疾病發(fā)生，比如2型糖尿病。

朊病毒的傳播途徑

朊病毒似乎也與一系列神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。阿爾茨海默病、帕金森病和肌肉萎縮，這些都是蛋白質(zhì)聚集引發(fā)的大腦病變。目前，學(xué)界普遍認(rèn)為這些致病蛋白質(zhì)是朊病毒，它們?cè)谀X部蔓延是引起這類(lèi)病的原因。

另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)更耐人尋味——朊病毒在進(jìn)化史上非常古老。人們?cè)趧?dòng)物、植物、細(xì)菌、真菌甚至病毒中都發(fā)現(xiàn)了能夠折疊成兩種不同功能結(jié)構(gòu)、其中一種結(jié)構(gòu)能夠自主增殖的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)能夠存續(xù)至今，表明朊病毒不只會(huì)致病，還可能有利于進(jìn)化。近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一猜想。

朊病毒的增殖方式

適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，是生命必然面對(duì)的挑戰(zhàn)。基因突變隨機(jī)發(fā)生，生命必須接受自然選擇，優(yōu)勝劣汰。同樣，如果環(huán)境恢復(fù)如初，就需要反過(guò)來(lái)再適應(yīng)原來(lái)的環(huán)境。這個(gè)過(guò)程十分緩慢，即便是酵母這類(lèi)快速分裂的生物也要花很久。然而，朊病毒蛋白卻能賦予生物快速適應(yīng)的能力。研究表明，如果酵母周?chē)沫h(huán)境發(fā)生變化，比如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)成分改變，酵母中的朊病毒蛋白就會(huì)轉(zhuǎn)換成新的形態(tài)，幫助酵母利用新的食物，適應(yīng)新的環(huán)境。更重要的是，對(duì)新環(huán)境的適應(yīng)能力會(huì)通過(guò)非遺傳的方式傳遞給酵母的所有后代。

截至目前，仍然只有酵母實(shí)驗(yàn)表明朊病毒可以給生物體帶來(lái)進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。然而，科學(xué)家已經(jīng)在各種動(dòng)物體中發(fā)現(xiàn)了“有益”的朊病毒（在生物體內(nèi)發(fā)揮積極作用的朊病毒）。這方面的研究始于20世紀(jì)70年代。那時(shí)，美國(guó)科學(xué)家坎德?tīng)柡退难芯啃〗M正著眼于從分子層面探究“記憶的機(jī)理”。他和同事斯伊在研究海蛞蝓時(shí)提出一個(gè)問(wèn)題：長(zhǎng)期記憶的形成與突觸（神經(jīng)元之間的接觸點(diǎn)）增大有關(guān)，而一個(gè)神經(jīng)元可能有數(shù)千個(gè)突觸，神經(jīng)元如何知道哪個(gè)突觸受到了神經(jīng)沖動(dòng)的刺激，并據(jù)此增大對(duì)應(yīng)的突觸？他們認(rèn)為，一種叫作CPEB的蛋白質(zhì)可能是其關(guān)鍵所在。CPEB存在于突觸中，并且能觸發(fā)其他組成突觸的蛋白質(zhì)的合成。兩人還注意到，CPEB是一種天然無(wú)序蛋白。那么，它可能是一種朊病毒嗎？為了解答這個(gè)問(wèn)題，他們與其他科學(xué)家合作，將酵母中的一種朊病毒替換成了CPEB。結(jié)果，這一操作對(duì)酵母起到了和朊病毒同樣的作用。

坎德?tīng)柡退挂粱谶@個(gè)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象指出：反復(fù)刺激突觸，可以導(dǎo)致CPEB折疊成朊病毒，最終形成長(zhǎng)期記憶。CPEB朊病毒作為自模板化的產(chǎn)物，體積太大，無(wú)法移動(dòng)到神經(jīng)元中。因此，CPEB通過(guò)激活其他蛋白質(zhì)的合成，實(shí)現(xiàn)對(duì)突觸結(jié)構(gòu)的永久改變。2020年，斯伊和同事的果蠅實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一猜想。坎德?tīng)枎ьI(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在同一時(shí)間報(bào)道了類(lèi)似結(jié)果：他們對(duì)小鼠的CPEB進(jìn)行滅活，發(fā)現(xiàn)小鼠的長(zhǎng)期記憶受到損傷。

從海蛞蝓到果蠅，再到哺乳動(dòng)物，朊病毒似乎在生物的學(xué)習(xí)行為中扮演著核心角色。CPEB并不是唯一已知的有益朊病毒蛋白。人們還發(fā)現(xiàn)，有一種蛋白質(zhì)有助于抗病毒蛋白快速傳遞，在哺乳動(dòng)物的病毒免疫反應(yīng)中不可或缺。

科學(xué)家正在發(fā)掘更多的有益朊病毒蛋白，也在逐步了解它們與有害朊病毒的區(qū)別。兩者的基本特性有共同之處，比如它們都能夠自模板化。然而，與有害朊病毒不同，迄今研究到的有益朊病毒都不會(huì)擴(kuò)散。另外，有益朊病毒的折疊是在外部刺激的作用下發(fā)生的，例如化學(xué)刺激之于神經(jīng)突觸、環(huán)境化學(xué)物質(zhì)之于酵母。這種作用精確而高效，其中的機(jī)制在數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中日趨完善。相反，蛋白質(zhì)折疊成有害朊病毒的過(guò)程既不確定，又難以發(fā)生。這就可以解釋阿爾茨海默病為何是一種“老年病”：活得越久，有害朊病毒形成的機(jī)會(huì)就越多。

長(zhǎng)期記憶

人類(lèi)對(duì)于朊病毒在生物學(xué)中的重要性的認(rèn)識(shí)才剛剛起步。雖然朊病毒確實(shí)在一定程度上會(huì)把事情搞砸，導(dǎo)致疾病的發(fā)生，但是朊病毒“白名單”正一天天豐富起來(lái)。當(dāng)年，身處新幾內(nèi)亞的兩位醫(yī)生在探究食人習(xí)俗與庫(kù)魯病傳播的關(guān)系時(shí)，能預(yù)料到如今的發(fā)展嗎？也許不能。朊病毒的故事再次告訴我們：好奇心可以改變我們對(duì)世界的理解。

突觸