馬尾藻海藻多糖生物活性研究新進(jìn)展

周乾云 歐陽月 紅李勇

摘要? ? 近年來的研究表明，馬尾藻中富含多種新型生物活性化合物，如海藻多酚、海藻多糖及多種硫酸多糖衍生物。在分離出的生物活性成分中，海藻多糖因其具有良好的保健作用和藥用效果而備受關(guān)注。同時(shí)，有大量研究已經(jīng)證明，馬尾藻海藻多糖對(duì)人類疾病的預(yù)防以及恢復(fù)具有積極效果。因此，本文對(duì)近年來馬尾藻海藻多糖的抗凝血、抗氧化、抗腫瘤、抗血管生成和抗炎癥活性的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期能助推馬尾藻海藻多糖的研究，并且協(xié)助填補(bǔ)理論研究與工業(yè)應(yīng)用之間的知識(shí)鴻溝。

關(guān)鍵詞? ? 馬尾藻;海藻多糖;抗腫瘤;抗凝血;抗氧化

中圖分類號(hào)? ? R284? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? ? A? ? ? ? 文章編號(hào)? ?1007-5739（2019）12-0211-04

Abstract? ? Recent studies have shown that Sargassum is rich in a variety of new bioactive compounds，such as seaweed polyphenols，seaweed polysaccharides and various sulfated polysaccharide derivatives.Among isolated bioactive ingredients，seaweed polysaccharides have attracted much attention because of their good health care and medicinal effects.More and more studies have proven that the polysaccharide from Sargassum has a positive role on the prevention and recovery of human diseases.Therefore，this review on recent advances of the anticoagulant，anti-oxidation，anti-tumor，anti-angiogenic and anti-inflammatory activities of seaweed polysaccharides is expected to help advance the study of seaweed polysaccharides from Sargassum and help bridge the knowledge gap between theoretical research and industrial applications.

Key words? ? Sargassum;seaweed polysaccharide;anti-tumor;anticoagulant;anti-oxidation

海藻在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注，主要是由于其含有豐富的生物活性物質(zhì)且富含多種營養(yǎng)成分，既可作為綠色食物，又可作為潛在生物醫(yī)學(xué)生產(chǎn)資源。已經(jīng)有大量研究證實(shí)了海洋藻類天然產(chǎn)物的抗氧化、抗炎、抗癌、免疫調(diào)節(jié)、抗糖尿病、抗菌、抗凝血、酪氨酸酶抑制和紫外線保護(hù)作用[1]。

褐藻是一群較高級(jí)的藻類，共分為13目，約250屬，大約有1 500種。某些種類的褐藻已經(jīng)被證實(shí)含有多種生物活性豐富的多糖和糖蛋白[2-5]，其中馬尾藻是富硫多糖的潛在來源[6]。

馬尾藻是褐藻的一種，大多數(shù)為暖水性生物，在中國、日本、韓國等溫水海域廣泛分布，因其富含多種營養(yǎng)成分且具有一定的有益功效，而有著長(zhǎng)久的食用歷史[7]。很多科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了從馬尾藻中提取的海藻多糖及其衍生物具有豐富的生物活性，比如馬尾藻海藻多糖具有抗氧化、抗凝血、抗病毒、抗腫瘤和抗炎等多種生物和生理活性[8-12]。在各種馬尾藻中發(fā)現(xiàn)的海藻多糖多是明顯的硫酸多糖，而且各種海藻多糖的生物活性強(qiáng)弱與其硫酸根含量密切相關(guān)[13]。

1? ? 馬尾藻海藻多糖的抗腫瘤效果

癌癥已經(jīng)成為人類致死的重要疾病，造成每天數(shù)以萬計(jì)的患者死亡。目前，癌癥的主要治療手段包括化學(xué)療法、介入療法以及手術(shù)干預(yù)等，但是這些方法都存在很多臨床上的毒副反應(yīng)，比如肝毒性和久服耐藥性，這就促使科研工作者期望尋找到一種無害的天然化合物或者替代療法?，F(xiàn)有的研究證明，天然馬尾藻硫酸多糖具有明顯的抗腫瘤活性，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移[14]。

肝癌是最常見的惡性腫瘤，是世界第三大常見致死癌癥之一[15]。據(jù)報(bào)道，一種從羊棲菜（Sargassum fusiforme）中熱提得到的硫酸多糖（sargassum fusiforme polysaccharides，SFPS）對(duì)體外的人類肝癌細(xì)胞HepG2具有顯著毒性，并能夠明顯抑制移植鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。隨著SFPS濃度及作用時(shí)間的增加，SFPS能顯著抑制人HepG2細(xì)胞移植瘤裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)，明顯提高荷瘤小鼠血清中鼠抗人腫瘤壞死因子-?。╰umor necrosis factor-A，TNF-α）、白細(xì)胞介素1（interleukin，IL-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平[16]。

巨噬細(xì)胞在宿主防御包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的任何細(xì)胞的入侵中發(fā)揮著重要作用[17]，SFPS能夠促進(jìn)荷瘤小鼠腹膜巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（IL-1和TNF-α）。這些結(jié)果表明，SFPS激活了荷瘤小鼠腹膜巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)了荷瘤小鼠的非特異性免疫功能。

編程性細(xì)胞死亡（即細(xì)胞凋亡）是機(jī)體調(diào)節(jié)生長(zhǎng)與死亡平衡的重要手段，SFPS能夠提高HepG2細(xì)胞的凋亡率，具有細(xì)胞毒性，并且隨著作用濃度的增加顯著增加凋亡蛋白（Bax）的表達(dá)，降低細(xì)胞凋亡相關(guān)基因-2（Bcl-2）的表達(dá)，表明SFPS的抗癌作用通過調(diào)控Bax和Bcl-2的表達(dá)誘導(dǎo)凋亡，抑制HepG2腫瘤的生長(zhǎng)[18]。

Palanisamy等[19]通過對(duì)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7的細(xì)胞毒性作用評(píng)估了從匍枝馬尾藻（Sargassum. polycystum）中分離得到的巖藻多糖Fucoidan的抗腫瘤效果，研究結(jié)果表明，F(xiàn)ucoidan在50 g/mL濃度下具有抗增殖作用，可誘導(dǎo)凋亡介導(dǎo)的人乳腺癌細(xì)胞死亡。這一結(jié)果與Yamasakimiyamoto等[20]報(bào)道結(jié)果一致，揭示巖藻多糖通過激活人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的半胱氨酸蛋白酶8抗原（caspase-8）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明褐藻多糖具有明顯的抗乳腺癌活性。

此外，巖藻多糖Fucoidan可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)基因或蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞的G1期阻滯和凋亡，同時(shí)也參與了活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，與MCF-7細(xì)胞的氧化損傷相關(guān)[21]。低分子量海藻多糖通過與抑癌基因p53合作，以防止自發(fā)或依托泊苷誘導(dǎo)的DNA斷裂，并調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)和細(xì)胞周期關(guān)卡。除了有效降低副作用、提高依托泊苷的治療效果外，低分子量海藻多糖還能抑制人結(jié)腸癌小鼠HCT116的腫瘤生長(zhǎng)，抑制M2巨噬細(xì)胞極化[22]。

上述結(jié)果表明，低分子量海藻多糖在治療癌癥方面可能會(huì)是一種值得期待的補(bǔ)充劑，因?yàn)檫@種化合物可以增強(qiáng)抑制腫瘤的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子組成，改變腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2? ? 馬尾藻海藻多糖的抗炎效果

炎癥可引起多種疾病，許多研究表明，馬尾藻海藻多糖具有抗炎效果。由于目前非甾體類抗炎藥（non-steroid anti-inflammatory drug，NSAIDs）的殘留副作用，海洋化合物目前正在被研究用來替代抗炎化合物。

由于海洋生物具有抵御生物和非生物脅迫因子的內(nèi)在機(jī)制，是生物活性化合物的蓄水池，可以觸發(fā)人類的一些免疫反應(yīng)[23]。其中一些化合物被用于治療人類免疫相關(guān)疾病，比如炎癥。在革蘭氏陰性細(xì)菌外膜中發(fā)現(xiàn)的脂多糖（lipop-olysaccharide，LPS）能夠激活一系列與炎癥相關(guān)的細(xì)胞間信號(hào)通路，包括核因子-b（nuclear factor-kappa，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）通路[24]。NF-κB是一組轉(zhuǎn)錄因子，在宿主防御和炎癥反應(yīng)中對(duì)炎癥刺激起著至關(guān)重要的作用[25]。NF-κB的激活有助于誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）、促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-1）和腫瘤壞死因子-A（TNF-α）[26]等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。因此，鑒定能夠抑制或下調(diào)其表達(dá)的化合物可能是探索具有潛在抗炎作用新治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵。

利用經(jīng)LPS誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞模型，Irwandi等[27]證實(shí)了重緣葉馬尾藻（Sargassum. duplicatum）、賓德馬尾藻（Sargassum. binderi）和微勞馬尾藻（Sargassum. fulvellum）中提取的硫酸多糖具有抗炎活性。冠葉馬尾藻（Sargassum. cristaefolium）中提取的海藻多糖（Sargassum.cristaefolium polysaccharide，SCP）能夠抑制LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞中NO的分泌[28]。

已知多糖的硫酸鹽含量和分子量對(duì)其生物活性有顯著影響[29]，Tsai的試驗(yàn)也證明，NO的分泌與SCP的硫酸鹽含量和SCP的相對(duì)分子質(zhì)量有關(guān)。他們的結(jié)果還進(jìn)一步證明了SCP通過抑制MAPK以及NF-κB信號(hào)通路，有效下調(diào)LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)。

最近通過對(duì)比銅藻（Sargassum.horneri）海藻多糖（sarga-ssum horneri polysaccharides，SP）及其2個(gè)餾分F1、F2的抗炎活性，發(fā)現(xiàn)SP及其純化組分F1和F2對(duì)通過LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞分泌促/抗炎細(xì)胞因子的影響[30]。該研究顯示，在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中促炎和抗炎（TNF-α/IL-10）細(xì)胞因子的分泌比例通過SP和F1處理后顯著降低，尤其是以高劑量的F1處理時(shí)效果最顯著。作為SP的主要成分，F(xiàn)1的活性明顯優(yōu)于F2，提示SP純化的F1餾分對(duì)LPS刺激的炎癥巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的預(yù)防和修復(fù)作用。因此，F(xiàn)1有可能成為一種有效的抗炎藥，在治療慢性炎癥方面具有多種有益的作用。

最新研究成果比較了海藻多糖與傳統(tǒng)消炎藥阿司匹林對(duì)LPS刺激的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中iNOS和COX-2表達(dá)水平的影響，根據(jù)蛋白表達(dá)水平，海藻多糖（25～100 g/mL）預(yù)處理后顯著且劑量依賴性地抑制iNOS和COX-2的表達(dá)，并使核因子抑制蛋白（nuclear factor of kappa light polype-ptide gene enhancer in B-cells inhibitor-alpha，IκB-α）磷酸化至p-IκB-α。而且在100 g/mL多糖濃度時(shí)的iNOS及50g/mL時(shí)的COX-2的抑制水平與12.5 g/mL阿司匹林時(shí)對(duì)iNOS、COX-2抑制水平無明顯差異。因?yàn)镽AW 264.7巨噬細(xì)胞在體外環(huán)境中生長(zhǎng)，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果易受人工因素的影響。為了提高試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，該試驗(yàn)組又開展了一系列體內(nèi)試驗(yàn)，評(píng)估了銅藻硫酸多糖對(duì)經(jīng)LPS誘導(dǎo)的斑馬魚胚胎細(xì)胞心跳水平的保護(hù)作用以及細(xì)胞的死亡率。此外，還觀察到銅藻硫酸多糖對(duì)斑馬魚胚胎由LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用。這些結(jié)果表明，銅藻硫酸多糖可以顯著保護(hù)斑馬魚胚胎抵抗由LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生、降低死亡率[31]。綜上所述，馬尾藻海藻多糖具有發(fā)展成為炎癥治療材料或藥物的潛力。

3? ? 馬尾藻海藻多糖的抗血管生成效果

血管生成是由已有血管形成新血管的生理過程，其涉及許多協(xié)調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)，包括增殖、遷移、排列和脊髓形成[32]。血管生成在腫瘤的生長(zhǎng)、移植和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，眾所周知，一個(gè)有功能的血液系統(tǒng)對(duì)于提供營養(yǎng)和氧氣以及清除廢物是必需的[33]。因此，抗血管生成治療已成為開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重點(diǎn)之一。目前，已有的抗血管生成藥物大多導(dǎo)致正常的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生耐藥性，且不具有靶向腫瘤細(xì)胞的特異性[34]。因此，尋找更安全、更有效的抗血管生成藥物來治療癌癥已經(jīng)成為科研人員的迫切愿望。

大量研究報(bào)道，天然多糖可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，可以直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可聯(lián)合化療觸發(fā)免疫增強(qiáng)。此外，一些來自于海生植物的多糖，如長(zhǎng)松藻（Codium.cylindricum）、墨角藻（Fucus vesiculosus）、長(zhǎng)葉蜈蚣藻（Grateloupia longifo-lia）等也顯示出強(qiáng)烈的抗血管生成活性[35-37]。更重要的是，許多天然多糖不僅有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗血管生成活性的作用，而且相對(duì)無毒。因此，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗血管生成活性的天然海藻多糖可能是腫瘤治療和輔助治療的理想選擇。

全緣馬尾藻（Sargassum. integerrimum）海藻多糖SPS在相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間和較高的濃度下顯著影響人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的生存能力，重要的是，其選擇性抑制新血管形成而不會(huì)對(duì)已有的血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生任何影響，這表明SPS具有作為副作用最小的抗血管生成藥物的巨大潛力[38]。

G.Liu斑馬魚試驗(yàn)表明，全緣馬尾藻海藻多糖可明顯阻斷斑馬魚胚胎中節(jié)段間血管（intersegmental blood vessels，ISV）和腸下血管（intestinal blood vessels under，SIV）的形成，進(jìn)一步證實(shí)了其在體內(nèi)的抗血管生成作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，全緣馬尾藻海藻多糖的抗血管生成作用可能與其可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的表達(dá)有關(guān)。

此外，SPS可以通過阻斷由線粒體介導(dǎo)的凋亡通路和對(duì)細(xì)胞周期的阻滯誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。因此，全緣馬尾藻海藻多糖具有成為新型癌癥治療藥物的巨大潛力。

鼠尾藻（Sargassum. thunbergii）海藻多糖STPC2及羊棲菜巖藻聚糖FP08S2被證實(shí)可以顯著抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成和遷移，并且無顯著細(xì)胞毒性[39-41]。STPC2通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）活性抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF-A和缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1α）的表達(dá)，而FP08S2在人微血管內(nèi)皮細(xì)胞（human microvascular endothelial cells，HMEC1）細(xì)胞中阻斷了VEGFR2/Erk/VEGF（extracellular regulating kinase，Erk）信號(hào)通路。

此外，STPC2顯著抑制了肺癌細(xì)胞A549的遷移，在一定程度上抑制了癌細(xì)胞的增殖;而FP08S2阻礙了A549癌細(xì)胞異種移植物裸鼠的生長(zhǎng)和微血管形成。由此證明，STPC2和FP08S2可能是抑制腫瘤生長(zhǎng)以及血管生成的新型抗癌藥物。

4? ? 馬尾藻海藻多糖的抗凝血效果

肝素是一種硫酸多糖，在體內(nèi)體外都表現(xiàn)出很好的抗凝血作用，其主要制備方法包括酶解-樹脂法、鹽解-樹脂法及CTAB提取法（hexadecyl trimethyl ammonium bromide，CATB）。臨床上主要用于抗凝血和抗血栓，治療各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血和抗血栓，以及血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中的抗凝血處理等[42]。肝素在血液學(xué)和輸血醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被用作抗凝藥物已有70多年的歷史[43]。然而，其也存在一些缺點(diǎn)，如生產(chǎn)困難、化學(xué)不均勻性、生理變異性及引起自發(fā)性出血等[44]?；趯?duì)肝素替代品的使用需安全、自然和簡(jiǎn)便的要求，海藻多糖與肝素多糖具有相似的離子結(jié)構(gòu)。因此，海藻中豐富的生物活性分子吸引了大量的研究者來研究海藻多糖作為肝素復(fù)合物的替代品的抗凝血活性[45]。

近年來，通過對(duì)褐藻馬尾藻的發(fā)酵研究發(fā)現(xiàn)，其具有較強(qiáng)的抗凝血活性[46]。用海洋乳酸菌發(fā)酵馬尾藻并進(jìn)行乙醇沉淀法提取活性化合物，其活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thrombin time，APTT）和滲透檢驗(yàn)（penetration test，PT）檢測(cè)結(jié)果顯示，與可溶性組分相比，富含糖的沉淀對(duì)凝血級(jí)聯(lián)的抑制作用更強(qiáng)，采用陰離子交換層析法純化沉淀物最終純化餾分的抗凝活性增加了2.6～3.9倍[47]。此結(jié)果相似于通過蛋白水解消化和丙酮沉淀法提取的海藻硫酸多糖，使血液凝固時(shí)間比低分子量肝素鈉注射液（4.1 μg/mL）延長(zhǎng)4.88倍[44]。而在采用了APTT法、PT法和TT法（thrombin time，TT）考察了多肋藻熱水浸提褐藻多糖的抗凝活性后較高的分子量和較高的硫酸化水平是其抗凝血活性的關(guān)鍵[48-49]。

5? ? 馬尾藻海藻多糖的抗氧化效果

天然海藻多糖的抗氧化活性已經(jīng)被很多研究證實(shí)[50-52]。天然海藻多糖具有不同的理化性質(zhì)，試驗(yàn)證明，天然海藻多糖及其降解產(chǎn)物的抗氧化能力與其硫酸根含量、分子量大小及分離提取方式等因素有關(guān)。一系列的體外試驗(yàn)證明，分子量及硫酸根含量對(duì)銅藻多糖的抗氧化能力具有顯著影響，硫酸根含量最高、相對(duì)分子質(zhì)量中等的組份的抗氧化能力最強(qiáng)[53-54]。而且不同的除臭方法對(duì)海藻多糖的抗氧化能力也有一定影響，采用活性炭（Fac）、離子交換樹脂（Fresin）、碳酸鈣（F■）3種方法對(duì)海藻多糖進(jìn)行除臭后，F(xiàn)■（3%）和FCaCO3（5%）是最有效的除臭方法，而且在F■處理后的海藻多糖的抗氧化活性（二苯代苦味?；杂苫⒊蹶庪x子和羥基自由基）普遍增加[55]。

為了提高羊棲菜多糖的生物活性，羧甲基化修飾降解多糖（DPSF），得到羧甲基化降解多糖（CDPSF），進(jìn)一步修飾得到羥基化衍生物（HCDPSF），通過測(cè)定CDPSF和HCDPSF的自由基清除能力和總抗氧化活性，評(píng)價(jià)其體外抗氧化活性[56]。結(jié)果表明，與DPSF相比，CDPSF和HCDPSF的抗氧化活性明顯提高。

6? ? 結(jié)論

本文總結(jié)了海藻多糖在抗癌、抗凝血、抗氧化、抗菌、抗炎等方面的生物活性和藥用效果，分析了海藻多糖作為營養(yǎng)品、化妝品或功能性食品以及潛在藥物資源的可能性。尤其與使用合成藥物治療疾病相比，海藻糖幾乎沒有毒副作用。褐藻馬尾藻被認(rèn)為是天然化合物的可靠來源之一，從這種褐藻中分離出的海藻多糖及其衍生物由于具有豐富的生物活性及潛在的多重藥用效果，近年來越來越受到科學(xué)界的廣泛關(guān)注。然而，由于研究歷史較短，關(guān)于這種寶貴海藻多糖的生物活性和藥用效果相關(guān)信息有限。為此，在本綜述中著重討論了近年來馬尾藻海藻多糖的最新藥用效果研究進(jìn)展，更新了從馬尾藻中分離出的海藻多糖的生物活性信息，以期促進(jìn)對(duì)馬尾藻海藻多糖的多重生物活性的研究，從而有助于馬尾藻海藻多糖未來作為新型潛在藥物得以應(yīng)用和開發(fā)。

7? ? 參考文獻(xiàn)

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