局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療與序貫放化療療效分析

武二偉，司志剛，王琰，馮艷亮

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院腫瘤血液科，河南 平頂山 467000)

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均較高，非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%[1]。多年來對(duì)治療措施不斷探索，早期肺癌的癥狀往往不明顯，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，往往預(yù)后不良，5年總生存率偏低，放化療是主要治療方法之一[2]。本研究對(duì)非小細(xì)胞肺癌同步放化療與序貫放化療預(yù)后情況及不良反應(yīng)進(jìn)行討論，以便為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集我院2012年6月—2015年11月首次經(jīng)病理學(xué)明確診斷為Ⅲ期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌136例，分期按照《第八版國際肺癌TNM分期修訂稿解讀》[3]，經(jīng)胸外科專家會(huì)診無法手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，6個(gè)月內(nèi)體重減輕小于10%。51例行同步放化療，85例行序貫放化療，其中同步組：男性31例，女性20例，年齡34～72歲，平均(65.0±4.8)歲，Ⅲa期18例、Ⅲb期14例、Ⅲc期19例 。病理類型中：鱗癌29例，腺癌22例;序貫放化療組：男性51例，女性34例，年齡26～74歲，平均(62.0±3.7)歲，Ⅲa期23例、Ⅲb期29例、Ⅲc期33例 。病理類型中：鱗癌49例，腺癌36例;兩組資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 調(diào)強(qiáng)放療方案：使用Philips公司大孔徑模擬CT對(duì)肺部腫瘤行放療定位，掃描過程中靜脈注射增強(qiáng)劑，掃描范圍鎖骨上窩上緣至肋膈角下緣水平，層厚病灶較大者5 mm，小病灶為3 mm，經(jīng)局域網(wǎng)傳輸數(shù)據(jù)，由副主任醫(yī)師或以上職稱根據(jù)影像結(jié)果勾畫大體腫瘤靶區(qū)(Gross target volume，GTV)、結(jié)合周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況勾畫臨床靶區(qū)(Clinical target volume，CTV)、根據(jù)腫瘤病變活動(dòng)情況勾畫內(nèi)靶區(qū)(Internal target volume，ITV)和計(jì)劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)。GTV：原發(fā)腫瘤+區(qū)域高風(fēng)險(xiǎn)淋巴結(jié);CTV：GTV外放0.6～0.8 cm(鱗癌外放0.6 cm，腺癌外放0.8 cm);ITV：根據(jù)動(dòng)態(tài)呼吸活動(dòng)度CTV外擴(kuò)0.3～1 cm;PTV：結(jié)合擺位誤差及系統(tǒng)誤差范圍ITV外放0.5 cm得到。放療劑量采用常規(guī)分割，每次200 cGy，每周5次，放療劑量DT為：6000 cGy～7000 cGy。危及器官限量為：雙肺V5≤65%、V20≤28%、V30≤20%;脊髓D max≤45 Gy，心臟V40≤40%。同步放化療組：放療第一天行同步化療，具體化療方案為：依托泊苷60 mg/m2d1-5+順鉑25 mg/m2d1-3，放療期間行2周期該方案化療，放療結(jié)束后行2～4周期鞏固化療，鱗癌化療方案為多西紫杉醇+順鉑，腺癌化療方案為培美曲塞+順鉑，化療前口服地塞米松及西咪替丁預(yù)處理。序貫放化療組：先行2～6周期化療，化療方案同上述鞏固化療方案，后行調(diào)強(qiáng)放療，放療結(jié)束后行0～4周期化療。放化療期間密切復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等呼吸道不適癥狀時(shí)及時(shí)給予復(fù)查胸部CT，根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果及時(shí)給予對(duì)癥處理，對(duì)于同步放化療患者，無糖皮質(zhì)激素禁忌證情況下，放療結(jié)束前2周給予小劑量地塞米松預(yù)防放射性肺炎發(fā)生，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可暫停放化療。

1.3 觀察指標(biāo) 影像學(xué)評(píng)估腫瘤近期療效：完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周;部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周;穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR)/136×100%，統(tǒng)計(jì)放化療的不良反應(yīng)發(fā)生率和生存情況，并對(duì)患者生存情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組患者近期療效情況 同步組CR、PR以及CR+PR高于序貫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期療效比較 (n，%)

2.2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 同步組發(fā)生骨髓抑制、放射性食管炎發(fā)生率高于序貫組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，骨髓抑制及放射性食管炎及時(shí)對(duì)癥治療后，晚期均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。消化道反應(yīng)、放射性肺炎在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n，%)

2.3 對(duì)比兩組生存情況 兩組1年、2年及3年生存情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3、圖1。

表3 兩組患者生存情況的比較 (n，%)

圖1 兩組生存函數(shù)圖

3 討論

局部晚期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)難以完全切除，臨床治療中以放射治療及全身化療為主[4]。多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，失去了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)于不可手術(shù)切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌，同步放化療可明顯提高患者生存率[5]。本研究中同步放化療近期緩解率、疾病控制率分別為21.57%、74.51%，顯著高于序貫放化療。李繼泉等[6]對(duì)76例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌均分為兩組分別行同步放化療及序貫放化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同步放化療的近期療效、局部控制率及長期生存率明顯高于序貫放化療，且未明顯增加相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

同步放化療可明顯提高局部晚期非小細(xì)胞肺癌生存期，閆瑞敏等[7]對(duì)159例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，同步放化療與序貫放化療比較1年、2年生存率分別為71.9%、48.2%和52.3%、31.8%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未明顯增加不良反應(yīng)。本研究中，同步放化療組1年、2年、3年生存率分別為82.35%、50.98%、27.50%，優(yōu)于序貫放化療?？紤]主要原因?yàn)椋悍派渲委煂?duì)局部腫瘤有較佳療效，放療期間殘存的腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，缺氧的腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步加速分裂，化療為全身性治療，對(duì)局部腫瘤有控制作用，且對(duì)預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移療效顯著，同時(shí)放療期間輔以化療可明顯提高放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，抑制腫瘤細(xì)胞再增殖，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用更徹底，延長總體生存率。

同步放化療可加重放療毒性反應(yīng)[8]，本研究局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療后不良反應(yīng)方面比較，同步放化療組發(fā)生骨髓抑制及放射性食管炎概率明顯高于序貫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)給予對(duì)癥治療后骨髓抑制及放射性食管炎均得到緩解，放射性肺炎及消化道癥狀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多中心研究結(jié)果不一，Aupérin等[9]對(duì)1205例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了研究，結(jié)果提示同步組發(fā)生≥3級(jí)放射性食管炎較序貫組增加4%～23%，給予對(duì)癥處理后均未出現(xiàn)嚴(yán)重后期不良反應(yīng)，晚期放射性食管炎無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，發(fā)生早期放射性肺炎無差異，未出現(xiàn)明顯骨髓抑制。姜勇等[10]用同樣方法對(duì)85例局部晚期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者分為實(shí)驗(yàn)組和觀察組，重點(diǎn)觀察了治療后的耐受性，結(jié)果提示骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如何最大限度控制腫瘤同時(shí)減少放化療的不良反應(yīng)，應(yīng)做到在放療前準(zhǔn)確定位的基礎(chǔ)上，從靶區(qū)勾畫、放療計(jì)劃設(shè)計(jì)做到精確化，腫瘤靶區(qū)劑量最大化，靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻化，危及器官劑量最小化，達(dá)到最大限度殺傷腫瘤同時(shí)損傷最小化，對(duì)于存在肺不張或阻塞性肺炎的非小細(xì)胞肺癌患者，放療期間每2周復(fù)查胸部CT，若肺不張有所改善應(yīng)及時(shí)二次定位調(diào)整放療計(jì)劃。而化療需選擇正確的化療方案，盡可能避免兩種骨髓抑制較強(qiáng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，既往有慢性消化道疾病的盡可能選擇消化道反應(yīng)輕的化療藥物。

綜上所述，對(duì)于不能手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌，同步放化療可最大限度控制腫瘤進(jìn)展，顯著提高總體生存率，雖骨髓抑制及放射性食管炎明顯高于序貫組，經(jīng)及時(shí)給予對(duì)癥治療后所有不良反應(yīng)均為可控范圍之內(nèi)，故在患者可耐受情況下，局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療值得廣泛推廣，因本研究樣本量相對(duì)不足，且為單個(gè)中心回顧性研究，臨床需多中心更大樣本量前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。