熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎療效的Meta分析

周舒，張漢文，黃嘉，黃月娥

(1.皖南醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，安徽 蕪湖 241002;

2.皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001)

肺炎(pneumonia)逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。急性肺炎(acute pneumonia)病因以病毒感染與細菌感染共存較為多見，目前抗生素頭孢曲松鈉在臨床應(yīng)用非常廣泛，為半合成的第三代注射用頭孢菌素，但長期使用頭孢曲松鈉治療效果不夠理想，使免疫防御能力降低，還易導致患者發(fā)生不良反應(yīng)[3-4]。熱毒寧注射液在臨床治療急性支氣管炎、上呼吸道感染等方面取得了一定的療效。近年來，熱毒寧注射液聯(lián)合抗生素治療多種疾病在臨床應(yīng)用廣泛，取得了滿意的治療效果，本研究系統(tǒng)客觀評價熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎的療效，為臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索Pub Med和Embase英文數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞包括：reduning injection;ceftriaxone sodium;acute pneumonia。檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、重慶維普等中文數(shù)據(jù)庫，以“熱毒寧注射液;頭孢曲松鈉;聯(lián)合用藥;急性肺炎”為關(guān)鍵詞進行檢索，檢索時限為2009年1月—2018年11月。

1.2 納入標準 ①實驗設(shè)計為臨床隨機對照試驗(RCT);②結(jié)局指標：含有效例數(shù)、無效例數(shù)，臨床總有效例數(shù)=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù));③臨床癥狀改變指標：發(fā)熱消失、肺部啰音、咳嗽咳痰和X線胸片炎癥消失等;④實驗組使用熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療，對照組單純使用頭孢曲松鈉治療。

1.3 排除標準 ①排除數(shù)據(jù)不全;②綜述、重復發(fā)表、動物實驗等;③熱毒寧注射液或抗生素頭孢曲松鈉聯(lián)合其他干預措施的文獻。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價 資料提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、地區(qū)、干預措施、樣本量、用藥時間等，由2名研究員獨立完成對本研究數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評分(應(yīng)用改良版Jadad評分量表[5]評價納入研究的文獻質(zhì)量，總分7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究)。排除不符合納入標準的文獻，若有意見不一致，請第3位研究員進行決策。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Stata 12.0軟件進行Meta分析，二分類變量指標選用比值比(OR)為合并效應(yīng)量，連續(xù)性變量指標選用標準化均數(shù)差(SMD)為合并效應(yīng)量;均以95%可信區(qū)間(95%CI)表示各效應(yīng)量。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗采用Cochrane Q檢驗和I2指標，當同時滿足P＞0.05和I2≤50%采用固定效應(yīng)模式進行合并分析并繪制森林圖，反之，采用隨機效應(yīng)模式進行合并分析。通過繪制漏斗圖及Egger's法評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本特征 按照納入標準，本研究共納入7篇文獻[1，6-11]，533例病例，其中實驗組268例，對照組265例，均為住院接受治療的患者，具體納入文獻流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 納入文獻流程圖

表1 納入文獻的基本特征

2.2 總有效性Meta分析 納入的7篇文獻結(jié)局指標均有臨床總有效性，異質(zhì)性檢驗P=0.997，I2=0.00%，采用固定效應(yīng)模式，合并效應(yīng)量OR=4.52，95%CI：2.63～7.78，P＜0.01，差異有統(tǒng)計學意義，并繪制森林圖(見圖2)。

圖2 熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎總有效性的森林圖

2.3 亞組分析 納入文獻中各研究人群分布、藥物療程存在差異，因此分成A、B兩組進行亞組分析，A組5篇[1，8-11]研究人群為成人，療程12 d(異質(zhì)性檢驗I2=0.00%，P=0.982);B組2篇[6-7]研究人群為兒童，療程7 d(異質(zhì)性檢驗I2=0.00%，P=0.835);提示熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉用藥對兒童、成人均有療效，見圖3。

圖3 熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎亞組分析森林圖

2.4 臨床療效結(jié)局指標Meta分析 存在對有異質(zhì)性檢驗結(jié)局指標，采用隨機效應(yīng)模型含有：發(fā)熱消失時間SMD=-2.32，95%CI：-3.27～-1.37，咳嗽咳痰緩解時間：SMD=-1.64，95%CI：-2.50～-0.78，X線胸片好轉(zhuǎn)時間SMD=-2.04，95%CI：-2.96～-1.12，肺啰音消失時間SMD=-1.99，95%CI：-2.92～-1.07，差異均有統(tǒng)計學意義P＜0.01。平均住院時間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，SMD=-2.54，95%CI：-2.82～-2.26，見表2。

表2 臨床療效結(jié)局指標Meta分析結(jié)果

2.5 不良反應(yīng)情況 在7篇文獻中有2篇[1，6]文獻報道了不良反應(yīng)情況，研究組在治療中不良反應(yīng)發(fā)生率為2.61%，而對照組在治療中不良反應(yīng)發(fā)生率為5.66%。

2.6 敏感性分析 對納入的7個研究逐個剔除后，重新進行Meta分析，與未剔除前的結(jié)果進行比較，結(jié)果穩(wěn)定性較好，見圖4。

圖4 熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎敏感性分析

2.7 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖，Egger's檢測結(jié)果t=0.16，P＞0.05，提示文獻不存在發(fā)表偏倚，見圖5。臨床結(jié)局指標中發(fā)熱消失時間、咳嗽咳痰緩解時間、X線胸片好轉(zhuǎn)時間及肺部啰音消失時間時，均存在發(fā)表偏倚(P＜0.05);而平均住院時間不存在發(fā)表偏倚(P＞0.05)，見表2。

圖5 熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎總有效性的漏斗圖

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

本研究Meta分析顯示，熱毒寧注射液聯(lián)合用藥可提高臨床總有效率療效(OR=4.52，95%CI：2.63～7.78，P＜0.01)，且在改善臨床結(jié)局指標方面均有一定優(yōu)勢，可以減少臨床發(fā)熱消失時間、咳嗽咳痰緩解時間、X線胸片好轉(zhuǎn)時間、肺啰音消失時間及平均住院時間，這與黃星月等[12]研究結(jié)果一致，表明熱毒寧注射液聯(lián)合用藥療效顯著。

國外有學者[13]研究報道頭孢曲松對G+、G-均有較強的抗菌活性、低毒性，用于79.5%的病例，是最常用的抗生素之一，熱毒寧注射液處方源于我國中醫(yī)，是國家二類新藥，由青蒿、金銀花和梔子3味藥提取精制而成[8]，藥理學研究顯示，熱毒寧的抗病毒、抗菌作用，對多種呼吸道病毒株培養(yǎng)細胞病變、細菌菌株的生長亦有一定的抑制作用[14]，羅先才[15]研究表明熱毒寧注射液與頭孢曲松鈉兩藥合用，共祛表里，可以達到清熱和抗病毒等作用。在安全性方面，有2篇文獻報道的不良反應(yīng)主要為皮疹、輕度水腫、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)，未見嚴重不良反應(yīng)報道，張韶杰[6]研究認為熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因報道相關(guān)不良反應(yīng)文獻數(shù)量有限，聯(lián)合用藥安全性有待論證。

本研究進行了亞組分析，提示熱毒寧聯(lián)合頭孢曲松鈉用藥對兒童、成人人群均有治療效果，在臨床結(jié)局指標方面存在異質(zhì)性，可能與研究者臨床記錄指標的標準，完整性及細致性不同有關(guān)。敏感性分析提示，結(jié)果穩(wěn)定性較好。通過漏斗圖及Egger's檢驗探討發(fā)表偏倚，總有效性漏斗圖對稱性尚可，不存在發(fā)表偏倚。而結(jié)局指標存在發(fā)表偏倚，可能與地區(qū)人群、試驗實施及療程有關(guān)。本研究存在一定局限性：樣本量較少，且熱毒寧注射液是中藥制劑，納入的研究主要為中國地區(qū)人群，其聯(lián)合用藥的有效性尚需大樣本人群實驗來驗證。