核醫(yī)學技術在帕金森癥診斷中的應用（一）

李周雷 羅淦華 龍亞麗 張祥松

帕金森?。≒arkinson disease，PD）作為一種神經退行性疾病（neurodegeneration disease，ND），基底神經節(jié)中多巴胺能神經元的進行性喪失是其主要的起病原因,殼核中的神經元通常比尾狀核的損傷更為嚴重。其他幾種神經退行性疾病，如進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮和皮質基底節(jié)變性的特征通常與PD 的癥狀相似，臨床上特發(fā)性震顫也與PD 癥狀相似。早期PD、進行性核上性麻痹和特發(fā)性震顫之間的辨別診斷非常困難，必須通過中期臨床隨訪進行鑒別 診 斷[1-3]。

在早期PD 和其他ND 疾病的監(jiān)測及辨別診斷中MRI和CT 通常不能作為確定性的診斷工具。PD 發(fā)展與2 型囊泡單胺轉運蛋白（VMAT2）和多巴胺轉運蛋白（DAT）直接相關，這種蛋白損失通常在疾病發(fā)作的13~17年之前就已經產生了，此項改變與單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）的檢查 結 果 一 致[4-7]。

基于可卡因類似物受體的SPECT 已被用于研究PD中多巴胺能神經元的完整性[8,9]，而其他有關氟-18-二羥基苯丙氨酸（18F-DOPA）的研究也提出了早期PD 診斷及其與特發(fā)性震顫鑒別診斷的新希望?；诤谫|的特定代謝，18F-DOPA 在大腦中的基底神經節(jié)、尾狀核和殼核都有生 理 攝 取[10]，而18F-DOPA 的 正 電 子 發(fā) 射 斷 層 掃 描 （PET）也可用于其他運動障礙的患者。

18F-DOPA 的合成、生物動力學、生理分布和顯像方法

1.18F-DOPA 的合成

6-[18F]-L-多巴（6-Fluoro-L-Dopa，3，4-dihydroxy-6-fluoro-L-phenylalaine，6-18F-DOPA）是目前研究最多的、并已經被用于臨床的18F 標記的L-DOPA，其合成方法主要有兩種，即親電取代反應法和親核取代反應法[11]。親電取代反應法的合成步驟簡便，放化產額較高，但該法不僅要使用氖靶（或18O2靶）和危險的分子氟作載體，而且所制備的18F-DOPA 比活度較低。親核取代反應法需要多步反應，合成較復雜，但此法使用18O-H2靶水制備18F，可獲得高比活度、無載體的18F-DOPA[12]。

2.18F-DOPA 在人體內的生物分布、動力學及影響因素

18F-DOPA 在正常人體內的分布主要是在中樞神經系統(tǒng)主要分布在黑質、紋狀體，在體部主要分布在交感神經節(jié)、腎、腸系膜、心血管平滑肌及心肌，還有一部分分布于18F-DOPA 代謝通路內，如泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和腸道。全身PET 顯像可見顯像劑全身分布均勻； 由于80%以上的18F-DOPA 由泌尿系統(tǒng)排泄，腎盂、輸尿管、膀胱放射性分布增高；18F-DOPA 小部分由肝膽系統(tǒng)排泄，膽囊、膽道、腸道可見放射性分布； 正常胰島細胞也可攝取部分18FDOPA 并脫羧化來合成胰島素（圖1），因此胰腺可有放射性分布； 心肌多巴胺能神經分布密集，能夠攝取18FDOPA； 腦黑質、 紋狀體高度表達大的中性氨基酸轉運系統(tǒng)，是腦組織中18F-DOPA 分布最高的部位[13]。與人體內源性DOPA 相同，18F-DOPA 的代謝主要是甲基化和脫羧化，生成的代謝產物主要是O-methyl-[18F]FDOPA 和6-18FL-氟代多巴胺[14]?？ū榷喟停╟arbidopa）為芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不能通過血腦屏障，因此能夠抑制外周組織LDOPA 轉化成多巴胺，使循環(huán)中L-DOPA 含量增高，從而增加它進入中樞的量?？ū榷喟蛯?8F-DOPA 具有相同的作用。在注射18F-DOPA PET 前60 min 給患者應用卡比多巴，能夠增加進入腦內18F-DOPA 的量[15]?？ū榷喟瓦€能通過提高18F-DOPA PET 顯像腫瘤/本底比值來提高腎上腺嗜鉻細胞瘤、副神經節(jié)瘤的診斷靈敏度。研究顯示，卡比多巴可以抑制胰腺對18F-DOPA 的生理性攝取，使腎上腺嗜鉻細胞瘤更容易被發(fā)現[16]。

3.18F-DOPA PET/CT 顯像方法

為減少食物中氨基酸與18F-DOPA 的競爭，患者于注射前至少6 h 禁食。靜脈注射18F-DOPA 6～8 mCi，注射后60～90 min 顯像[17]。因為18F-DOPA 多數從泌尿系統(tǒng)排泄，做腹部或全身顯像前排尿可以減少膀胱散射對圖像質量的影響。腦黑質、紋狀體顯像及腎上腺嗜鉻細胞瘤顯像可以在注射顯像劑前60 min 口服卡比多巴，以增加靶器官攝取。頭部顯像采用3D 模式采集6 min，其他部位采用3D模式采集3 min/床位。

在PD 中的應用

自1996年起就有研究表明，PD 患者基底神經節(jié)中18F-DOPA 的攝取有減少[18]，且多巴胺能神經元的丟失更 快[19]。其中，PD 患者的18F-DOPA 攝取量平均每年降低8%~12%，而尾狀核則為4%~6%，而健康志愿者的減少率均低于1%[18,20,21]。而且，殼核后部18F-DOPA 攝取的減少比殼核前部和尾狀核中更多（圖2），殼核比尾狀核18FDOPA 的攝取的改變還要早；在健康對照組中，殼核和尾狀核之間18F-DOPA 攝取的差異很?。▓D3）。

圖1 18F-DOPA 在人體內分布 圖2 18F-DOPA 在PD 患者腦部的分布（PD 患者，男，58 歲） 圖3 18F-DOPA 在正常人腦部的分布（女，13 歲）（參見封面彩圖）

有研究已證實PD 患者癥狀對側的紋狀體18F-DOPA的 攝 取 減 少 更 明 顯[22-24]。Hilker 等[23]對31 例PD患者行18F-DOPA PET，結果顯示18F-DOPA 在紋狀體中存在廣泛代謝，且在成像期間代謝產物仍保留在紋狀體中。根據單一涌入常數的分析結果表明：這種攝取減少被認為是不可逆的，且可顯示示蹤劑的分布。其他報道指出18F-DOPA PET 圖像可以作為黑質- 紋狀體多巴胺能系統(tǒng)結構完整性的指標，因為胰島素18F-DOPA 的下降速率與疾病持續(xù)時間呈負相關； 同時表明多巴胺在黑質-紋狀體神經元呈負指數減少[25]。另外，研究者們還發(fā)現PD 患者殼核中18FDOPA 攝取的減少與疾病持續(xù)時間呈負相關，表明殼核中的多巴胺神經元呈負指數損失[23]。上述研究表明，PD 的神經退行性過程呈負指數過程，隨著癥狀持續(xù)時間的增加而減慢，與PD 的長期性假設相矛盾[24-27]。

最近，Picco 等[28]對15 例原發(fā)性PD 藥物初治患者和10 例ET 患者作為對照行18F-DOPA PET，結果表明PD 患者紋狀體18F-DOPA 攝取量明顯低于對照組，可作為ET 與PD 患者的鑒別診斷的依據，研究還提示結果與統(tǒng)計參數映射（SPM）分析正相關，并與僅可在PD 患者中發(fā)現的Talairach 坐標匹配；18F-DOPA 攝取與言語記憶因子或抽象工作記憶因子之間沒有相關性。

另外，Vingerhoest 等[20,29,30]使用18F-DOPA 攝取來診斷PD 時發(fā)現18F-DOPA 攝取可用來監(jiān)測疾病的進展及其對治療的反應。左旋多巴治療可能對剩余的多巴胺能神經元產生神經毒性作用。研究者們在一項對隨機選取的接受羅培麗諾或左旋多巴治療的186 名患者行基準18F-DOPA PET 掃描，并在藥物治療（左旋多巴相比或羅匹尼羅）2年后進行第二次掃描，結果表明與左旋多巴相比，羅匹尼羅的治療結果與18F-DOPA 攝取測量結果相關，PD 的進展減慢[29]。此外，另一項對接受人胎兒中腦細胞植入治療的21名患者行18F-DOPA PET 掃描的研究也提供了類似的結果[30]。

帕金森病和帕金森綜合征的鑒別診斷

早期診斷和鑒別診斷PD 患者中最重要的目標之一是與其他帕金森綜合征的鑒別診斷，如進行性核上性麻痹，多系統(tǒng)萎縮和皮質基底節(jié)變性，因為只有PD 患者對抗帕金森藥物治療有反應。另一方面，在所有其他ND 中，多巴胺能神經元的數量都存在顯著減少，因此18F-DOPA PET 不能用于這些疾病和PD 之間的鑒別診斷。首先，Otsuka 等[31]在1991年研究了10 名多系統(tǒng)萎縮和8 名PD患者的18F-DOPA 攝取情況，兩組病人殼核中18F-DOPA 的攝取減少相似，而多系統(tǒng)萎縮患者尾狀核的攝取減少更多；在另一項對28 名PD 患者和10 名進行性核上性麻痹患者進行的另一項研究中： 進行性核上性麻痹和PD 患者示蹤劑的攝取都有減少，但與PD 患者相比，進行性核上性麻痹患者尾狀核的攝取減少更多[32]。其他幾項研究報告了類似的結果，皮質基底節(jié)變性患者的尾狀核和殼核的攝取減 少與PD 患者相似[33-35]。在最近的一項研究中，Darcourt等[10]指出紋狀體不對稱的微弱且均勻攝取減少模式可作為識別皮質基底節(jié)變性患者的依據。另外，Scherfler 等[36]在研究中發(fā)現PD 患者在紋狀體DOPA 攝取減少和嗅覺改變之間存在有統(tǒng)計學意義的關聯，可成為區(qū)分PD 和其他運動障礙的一個標準。

結 論

18F-DOPA PET 提供的PD 腦細胞分子層面改變的知識提供了在臨床前階段更好地識別疾病，并未臨床更好地監(jiān)測疾病進展和/或疾病對治療反應的手段和依據。另外，伴隨癥狀的治療和神經保護劑對示蹤劑攝取的藥理作用仍然需要進一步闡明，特別是對藥物研究（如左旋多巴誘導運動障礙），需進一步深入進行[37,38]；由于18F-DOPA PET 采集方案具有異質性，所以必須改善并標準化采集方案，如使用卡比多巴預先給藥并在示蹤劑給藥后90 min獲取全腦圖像等，來實現成像的有效性。此外，必須對PET 數據的定量模型實行標準化處理[39]。除18F-DOPA 以外用于運動障礙成像的SPECT 放射性藥物在這個領域的作用有限，但18F-FMT 卻顯示出有價值的初步結果，需對其進一步研究[40,41]；針對18F-DOPA 合成技術，最近研究者們正在開發(fā)的自動合成模塊，支持在有需求的PET 中心直接生產該示蹤劑，有助于研究人員和臨床醫(yī)生獲得18FDOPA[42]。

未來的研究還需要驗證以下問題：能同時提供功能和代謝數據的MRI 和18F-DOPA PET 組合是否在評估腦部功能及解剖結構中（尤其是在特發(fā)性震顫和其他帕金森綜合征的診斷中）實現其診斷正面影響。