溫陽活血泄?jié)岱▽υ缙谔悄虿∧I病 MCP-1、TGF-β1的影響

陳麗蘭　張學(xué)宏　秦棱　簡小兵

摘要：目的 探討以溫陽活血泄?jié)岱榇淼能蔚わ嬄?lián)合糖腎灌腸方灌腸治療早期糖尿病腎病的臨床療效及可能的作用機制。方法 將40例早期糖尿病腎病患者隨機分為治療組和對照組。2組均采用以纈沙坦膠囊80 mg qd為基礎(chǔ)的西醫(yī)綜合治療方案，治療組在此基礎(chǔ)上服用芪丹飲，并予糖腎灌腸方灌腸。芪丹飲1劑/d，每次150mL早晚各服1次;糖腎灌腸方100 mL保留灌腸，灌腸后保留2 h以上，1次/d;2組療程均為12周。觀察治療前后患者血糖，糖化血紅蛋白，MCP-1，TGF-β1及UACR，CysC的變化。結(jié)果 2組患者空腹血糖、餐后2h血糖、HBA1C治療前后組內(nèi)比較均有顯著下降（P<0.01），但治療后組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。2組中醫(yī)癥狀積分治療前后組內(nèi)比較均有顯著下降，同時治療組中醫(yī)癥狀積分降低幅度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組UAER、CysC均改善（P<0.05），但治療組較對照組改善更顯著（P<0.01）。治療后2組MCP-1，TGF-β1均明顯下降（P<0.05），但治療組較對照組下降更顯著（P<0.05）。結(jié)論 溫陽活血泄?jié)岱山档驮缙谔悄虿∧I病患者尿白蛋白排泄率，延緩腎臟損傷，其作用機制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞：溫陽活血泄?jié)岱?早期糖尿病腎病;炎癥因子

中圖分類號R692 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2019）05-0022-05

【Abstract】Objective： To study the clinical effect and possible mechanism of Qidan Decoction represented by Wenyang Huoxue Xiezhuo Method combined with diabetic clysis on the treatment of early diabetic nephropathy patients. Methods： 40 patients with early diabetic nephropathy were randomly divided into a treatment group and a control group. The two groups were treated with comprehensive treatment of western medicine based on valsartan capsule 80mg qd. The treatment group took Qidan Decoction on the basis of western medicine and was given the diabetic clysis， Qidan decoction 1 dose/d， each time 150mL， one time each morning and evening， diabetic clysis 100mL keeping for more than 2 h after diabetic clysis， 1 time/d. The treatments of the 2 groups were 12 weeks. The changes of blood glucose， glycosylated hemoglobin， MCP-1， TGF-β1， UACR and CysC were observed before and after treatment. Results： The fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， and HBA1C of the two groups were significantly decreased after treatment （P<0.01）， but there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. The scores of TCM symptom scores in the two groups were significantly lower than those before the treatment， but the reducing extent of the treatment group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the UAER and CysC of the two groups were improved （P<0.05）， but the treatment group was more significant than the control group （P<0.01）. After treatment， the levels of MCP-1 and TGF-β1 in the two groups were significantly decreased （P<0.05）， but the treatment group was more significant than the control group （P<0.05）. Conclusion： Wenyang Huoxue Xiezhuo method can reduce urinary albumin excretion rate and delay renal damage in patients with early diabetic nephropathy， and its mechanism may be related to inhibition of inflammatory response.

【Key words】Wenyang Huoxue Xiezhuo method， early diabetic nephropathy， inflammatory factor

糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，具有患病率高、危害性大、可防難治的特點，DN的發(fā)病機制尚未完全闡明。越來越多的證據(jù)表明，炎癥可能是DN早期的病理生理改變，是腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展的啟動機制之一，其中炎癥因子在DN炎癥反應(yīng)中起重要作用[1]。目前國內(nèi)學(xué)者對早期糖尿病腎病的中醫(yī)藥研究較少，從“溫陽活血泄?jié)帷闭撝握吒?。筆者前期的研究已證實芪丹飲治療糖尿病腎病有較好臨床療效，在此基礎(chǔ)上進一步觀察以溫陽活血泄?jié)岱榇淼能蔚わ嬄?lián)合糖腎灌腸方灌腸治療早期糖尿病腎病的臨床療效及其對炎癥因子MCP-1、TGF-β1的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院從2018年1月—2018年9月收治的住院或門診病人40例，隨機分為2組，治療組20例（研究過程中脫落1例），對照組20例，2組患者資料在性別、年齡、病程等方面無顯著差異，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合 2006 年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》糖尿病腎病“脾腎陽虛”證候表現(xiàn)者。主癥：神疲乏力、咽干口燥，腰膝酸軟，小便頻數(shù)或尿量減少，泡沫多。次癥：頭暈眼花，心悸失眠，面浮肢腫，大便不通或大便干稀不調(diào)或五更瀉。舌脈：舌質(zhì)淡，苔白，脈沉細(xì)。②符合美國ADA關(guān)于早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機尿UACR30-300 mg/g，2次達到診斷標(biāo)準(zhǔn)即可。③年齡在18～70歲的住院和門診患者，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性及其他繼發(fā)性腎臟病者;②嚴(yán)重心功能不全、肝功能異常、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者;③近期有糖尿病酮癥酸中毒、乳酸酸中毒史者;④處于感染急性期;⑤原發(fā)糖尿病類型為1型糖尿病患者;⑥符合納入標(biāo)準(zhǔn)但未按規(guī)定完成療程，無法判斷療效或資料不全影響療法或安全判定者。

1.2 治療方法 2組均行糖尿病及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，進行糖尿病教育，控制血糖，使 FBG≤7 mmol/L，2 hBG≤10 mmol/L，血壓控制目標(biāo)為<130/80 mmHg，血壓未達標(biāo)可聯(lián)用鈣通道阻滯劑類降壓藥。對照組：服用纈沙坦膠囊80mg，1次/d，（代文，諾華制藥），共治療12 周。治療組：在對照組基礎(chǔ)上服用芪丹飲，并予糖腎灌腸方灌腸。芪丹飲藥物組成：黃芪15 g，黨參15 g，熟附子6 g，熟地黃15 g，山萸肉10 g，丹參30 g，益母草30 g，玉米須15 g，大黃10 g，白花蛇舌草15 g。每天1劑，由本院煎藥室高壓濃縮煎煮150 mL藥液，每次1袋，1天2次，溫服。糖腎灌腸方：生大黃30 g，生牡蠣30 g，蒲公英30 g，厚樸30 g，100 mL保留灌腸，灌腸后保留 2 h以上，1 次/d，治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 用藥過程中觀察有無皮疹等過敏反應(yīng);監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及血鉀（ALT、AST、Cr、K+）。觀察治療前后空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）、尿微量白蛋白/cr（UACR）、血清胱抑素（CysC）及單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）等指標(biāo)變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料用（x±s）來表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩個獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05代表差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后生化指標(biāo)比較 如表1所示：2組FBG，2hBG，HbAlC治療前后自身比較有顯著下降，P<0.01;2組治療后比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明芪丹飲聯(lián)合糖腎灌腸方灌腸治療無明顯降血糖作用。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀改善比較 如表2所示：2組中醫(yī)癥狀積分治療前后組內(nèi)比較均有顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。2組治療后中醫(yī)癥狀積分降低幅度有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明溫陽活血泄?jié)岱袄i沙坦均可有效改善中醫(yī)癥狀，提高生活質(zhì)量，且聯(lián)合使用芪丹飲及糖腎灌腸方灌腸治療的治療組優(yōu)于單純使用纈沙坦的對照組。

2.3 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 如表3所示：2組UACR、sCysC治療前后組內(nèi)比較均有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組與對照組比較有顯著下降（P<0.01），表明治療組及對照組均可有效減少尿白蛋白排出，改善腎功能，聯(lián)合使用芪丹飲及糖腎灌腸方灌腸治療的治療組減少尿蛋白排泄的功效優(yōu)于單純使用纈沙坦的對照組。

2.4 2組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 如表4所示：2組MCP-1，TGF-β1治療前后均有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組與對照組比較改善更顯著（P<0.05），表明芪丹飲聯(lián)合糖腎灌腸方灌腸治療可更顯著降低DN患者炎癥因子水平。

2.5 安全性監(jiān)測 治療12周期間，所有患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2組在治療前后觀察三大常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)明顯異常變化。其中治療組有1例患者喝中藥出現(xiàn)輕微惡心嘔吐，不能堅持中藥調(diào)理和灌腸，予以剔除。其余未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。表明2組在治療早期糖尿病腎病安全性較高。

3 討論

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者全身微血管病變所導(dǎo)致的腎臟疾病，而微量白蛋白尿是DN早期的癥狀，腎小球肥大、腎小球系膜基質(zhì)增多和腎小球基底膜增厚為其病理學(xué)特征性表現(xiàn)，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化改變。血清胱抑素C為小分子蛋白質(zhì)，由腎小球基底膜濾過，近端腎小管全部重吸收并迅速分解代謝，不受炎癥、飲食、性別、腫瘤等因素影響，可以反映腎小球濾過率，與腎功能損害程度高度相關(guān)，且優(yōu)于血肌酐。尿微量白蛋白排泄率（UAER）是診斷早期糖尿病腎病的重要指標(biāo)。早期糖尿病腎病出現(xiàn)血清胱抑素C、尿微量白蛋白排泄率水平升高，已證實存在腎小球濾過以及腎小管重吸收功能損害。通過此次研究得出：2組治療后，血糖水平改善，但2組血糖降幅無顯著差異;2組在中醫(yī)癥狀積分、UAER、SCysC下降存在統(tǒng)計學(xué)差異，提示以溫陽活血泄?jié)岱榇淼能蔚わ嬄?lián)合糖腎灌腸方灌腸治療顯著改善早期糖尿病腎病患者生活質(zhì)量，同時降低UAER及血清CysC水平，在保護腎臟功能方面取得較為顯著效果。

糖尿病腎病是一種慢性的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的血管炎癥反應(yīng)，炎性反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[2]。其始動因素為機體代謝紊亂以及糖基化終末產(chǎn)物，兩者通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮黏附和浸潤、刺激腎小球系膜細(xì)胞活化等不同途徑，造成腎小球內(nèi)皮損傷，促使釋放炎癥因子細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、毛細(xì)血管痙攣和增加血小板活化程度，進一步損害腎臟功能。炎癥因子的種類很多，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是膠原大家族中與組織纖維化關(guān)系最密切的細(xì)胞因子，其在炎癥誘發(fā)DN中起了關(guān)鍵作用。TGF-β1既能刺激細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，又可以促進腎臟細(xì)胞的增殖，這亦是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的生理病理學(xué)改變。TGF-β1介導(dǎo)活化多種下游炎性因子，參與腎臟纖維變性及免疫調(diào)節(jié)，減少產(chǎn)生腎臟細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，降低其活性，增加抑制蛋白酶活性物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)堆積，促進糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[3]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）作為一種單核細(xì)胞趨化因子，可以由多種細(xì)胞釋放，這其中就包括腎小球細(xì)胞。高糖濃度可以明顯刺激人類系膜細(xì)胞分泌MCP-1，糖基化終末產(chǎn)物可直接誘導(dǎo)人類系膜細(xì)胞分泌MCP-1，糖尿病患者血漿內(nèi)的氧化脂蛋白可以明顯刺激內(nèi)皮細(xì)胞中MCP-1基因的表達。有研究表明，在人類重組TGF-β1存在時，腎小球間質(zhì)中MCP-1水平升高，而MCP-1募集的巨噬細(xì)胞又可以刺激間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞，后者可以促進細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積，最終引起腎臟進展性間質(zhì)纖維化。

中醫(yī)方面，糖尿病腎病屬祖國醫(yī)學(xué)“消渴”、“水腫”、“尿濁”、“關(guān)格”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為DN的中醫(yī)命名為“消渴腎病”，這一中醫(yī)命名2010年被全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會認(rèn)可并正式收入到《中醫(yī)藥學(xué)名詞》中。其病因多為先天稟賦不足、飲食失宜、情志不遂、外感六淫、臟腑虛損、失治誤治等[4]，眾多醫(yī)家認(rèn)為DN發(fā)于消渴病日久燥熱傷津耗氣，氣陰兩虛，陰損及陽，最終導(dǎo)致陰陽兩虛。本虛標(biāo)實為DN的基本病機特點。本課題組認(rèn)為早期糖尿病腎病的病因病機是，消渴病久遷延，燥熱傷津耗氣，氣陰兩虛，陰損及陽，最終導(dǎo)致陰陽兩虛，以脾腎陽虛為主，脾腎功能失常，濕濁不化，久蘊成毒，濁邪彌漫三焦，加速腎功能惡化，可見，脾腎陽虛，濁毒內(nèi)蘊是糖尿病腎病的核心病機。因此治療應(yīng)以溫陽活血泄?jié)釣榉?，以芪丹飲?lián)合糖腎灌腸方灌腸治療。

芪丹飲方中用北黃芪、黨參、熟附子為君藥，補氣兼溫補脾腎，腎陽充則水得以化，陰寒去則水得以消，且能減少長時間應(yīng)用大黃所導(dǎo)致的惡寒等副作用;熟地、山萸肉補肝腎之陰共為臣藥，使陽從陰生，陰陽互根;佐以大黃，玉米須，白花蛇舌草利濕泄?jié)?，使邪有出?益母草、丹參活血化瘀。諸藥合用，攻補兼施，溫而不燥，全方共奏溫補脾腎，泄?jié)峄?，利濕活血之功。糖腎灌腸方通過腸道給藥的途徑，刺激腸道蠕動，使患者排便次數(shù)和量增加，促進代謝產(chǎn)物從腸道排出，達到胃腸道透析的作用。所擬方中大黃苦寒沉降，攻積排濁，活血化瘀，蒲公英清熱解毒化濕，厚樸行氣化濕溫中;牡蠣軟堅散結(jié)，收斂固澀。四藥合用，共奏解毒泄?jié)嶂?。?jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，溫陽益氣藥如方中的熟附子有興奮中樞神經(jīng)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進免疫機能的作用，提高機體抗應(yīng)激能力。北黃芪、黨參、白花蛇舌草有調(diào)節(jié)免疫作用;玉米須、丹參俱可降血糖;丹參能改善微循環(huán)，抑制凝血，促進纖溶，降低血液黏稠度，抑制炎癥反應(yīng);大黃可通過多種機制延緩慢性腎功能衰竭，實踐證明，適當(dāng)使用祛瘀藥物如丹參、大黃蕩滌直接破壞腎臟的病理產(chǎn)物，延緩腎功能惡化進程，能糾正自由基代謝紊亂，減少尿蛋白，提高療效。

糖尿病腎病炎癥學(xué)說類比中醫(yī)整體觀念、臟腑、氣血津液等理論，具有諸多方面的結(jié)合點及一致性。陳瑩瑩等[5]研究認(rèn)為：肥胖體型個體存在低度炎癥，符合中醫(yī)痰濕體質(zhì)的特點。張紅敏等[6]認(rèn)為痰飲、瘀血是低度炎癥的主要病理產(chǎn)物，痰淤互結(jié)是低度炎癥的基本病理特征。樸春麗等[7]通過研究認(rèn)為核轉(zhuǎn)錄因子的活性與腎小球系膜細(xì)胞的增殖和分泌炎癥因子有關(guān)，炎癥機制參與DN發(fā)展的過程，其中炎癥因子起重要的作用。所以認(rèn)為炎性因子也屬中醫(yī)“毒邪”范疇，毒邪凝滯，郁而化熱，熱毒灼傷氣血津液，是糖尿病變證頻發(fā)的病因。

綜上所述，糖尿病腎病的發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，目前研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)及免疫基質(zhì)為糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素，中藥復(fù)方芪丹飲聯(lián)合糖腎灌腸方灌腸具有溫補脾腎，泄?jié)峄?，利濕活血功效，長期臨床應(yīng)用已證實其治療脾腎陽虛型早期糖尿病腎病療效顯著。能較好地改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量;明顯降低患者UACR、sCysC水平，改善腎臟功能;同時研究表明治療后炎癥因子MCP-1，TGF-β1水平明顯降低，考慮腎功能改善機理可能與抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)。

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（收稿日期：2019-01-03）