血清腎上腺髓質(zhì)素原、降鈣素原、D-二聚體水平對(duì)急診慢性阻塞性肺疾病急性加重并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

安鐵峰，謝苗榮，王文科，程澤君，趙琳，陳興，李紅

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）主要臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、氣促、咳痰、胸悶等，是一種以氣流阻塞為主要特征的慢性支氣管炎癥；慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者易并發(fā)肺炎、慢性肺源性心臟病、低氧血癥等，其致殘率及致死率較高，因而常就診于急診科。腎上腺髓質(zhì)素原（pro-ADM）是肽類激素腎上腺髓質(zhì)素（ADM）的前體，在調(diào)節(jié)免疫、代謝及血管舒張等方面具有重要作用［1］；近年研究表明，pro-ADM 水平與肺部感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)［2-4］，可作為預(yù)測肺部感染及急性呼吸困難的參考指標(biāo)［5］。降鈣素原（PCT）對(duì)感染性疾病尤其是重癥感染具有較高的診斷價(jià)值，是臨床上常用的預(yù)測細(xì)菌感染的指標(biāo)之一［6］。D-二聚體是繼發(fā)性纖溶的特異性代謝產(chǎn)物，體內(nèi)形成新血栓伴纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)時(shí)D-二聚體水平明顯升高，而由于AECOPD 患者常并發(fā)肺部感染并伴隨高凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)傾向，因此D-二聚體水平常作為臨床判斷AECOPD 患者病情變化、臨床療效及預(yù)后的指標(biāo)［7-9］。本研究旨在分析血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年7月于北京市垂楊柳醫(yī)院急診科就診留觀及急診重癥監(jiān)護(hù)病房（EICU）住院的AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者102 例，根據(jù)28 d 存活情況分為存活組71 例和死亡組31 例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、體溫、動(dòng)脈血氧分壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓及合并＞1 種慢性疾病者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)北京市垂楊柳醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［10］中的COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)并具備急性加重表現(xiàn)，包括咳嗽、呼吸困難、咳痰、炎癥或發(fā)熱等；（2）符合Ⅱ型呼吸衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)脈血氧分壓＜60 mm Hg 且動(dòng)脈血二氧化碳分壓＞50 mm Hg［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、腎功能不全者；（2）伴有喘息性支氣管肺炎、支氣管哮喘、間質(zhì)性肺炎等其他肺部疾病者；（3）伴有惡性腫瘤者；（4）存在精神疾病者。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者于就診24 h 內(nèi)完成CURB-65 及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分；并分別于確診后第1、4 天抽取兩組患者靜脈血并采用全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀檢測血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，其中pro-ADM 的測定采用雙抗體夾心法，PCT 的測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，D-二聚體及CRP 的檢測采用免疫比濁法。CURB-65 評(píng)分包括意識(shí)障礙、血尿素氮＞7 mmol/L、呼吸頻率≥30 次/min、收縮壓＜90 mm Hg 或舒張壓≤60 mm Hg、年齡≥65 歲共5 項(xiàng)，每項(xiàng)計(jì)1 分，CURB-65 評(píng)分越高提示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，其中評(píng)分0～1 分則建議患者院外治療，評(píng)分2 分則建議患者短期住院治療或在密切觀察下進(jìn)行院外治療，評(píng)分≥3 分則建議患者住院或入住EICU。APACHE Ⅱ評(píng)分由急性生理學(xué)評(píng)分（APS）、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分3 部分組成，最高分71 分，評(píng)分越高提示患者病情嚴(yán)重程度越重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制ROC 曲線以分析確診后第1 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，以曲線下面積（AUC）≤0.5 為無預(yù)測價(jià)值，0.5＜AUC ≤0.7 為預(yù)測準(zhǔn)確性較低，0.7＜AUC ≤0.9 為預(yù)測準(zhǔn)確性較高，AUC＞0.9 為預(yù)測準(zhǔn)確性高［11］。

2 結(jié)果

2.1 就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分 死亡組患者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平 死亡組患者確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平及確診后第4 天血清CRP 水平高于存活組，而確診后第1 天血清CRP 水平低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 亞組分析

2.3.1 就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分 存活組患者中行機(jī)械通氣者11 例，未行機(jī)械通氣者60 例。存活組患者中是否行機(jī)械通氣者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.3.2 第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平 存活組患者中行機(jī)械通氣者確診后第1、4 天血清pro-ADM 水平高于未行機(jī)械通氣者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；存活組患者中是否行機(jī)械通氣者確診后第1、4 天血清PCT、D-二聚體、CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（，分）Table 2 Comparison of CURB-65 score and APACHE Ⅱ score between the two groups within 24 hours after admission

表2 兩組患者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（，分）Table 2 Comparison of CURB-65 score and APACHE Ⅱ score between the two groups within 24 hours after admission

注：APACHE Ⅱ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ

組別 例數(shù) CURB-65 評(píng)分 APACHE Ⅱ評(píng)分存活組 71 2.90±0.81 16.92±1.09死亡組 31 3.52±1.15 25.51±6.82 t 值 7.741 4.517 P 值 ＜0.01 0.009

表3 兩組患者確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of pro-ADM，PCT，D-dimer and CRP between the two groups 1 day and 4 days after confirmation

表3 兩組患者確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of pro-ADM，PCT，D-dimer and CRP between the two groups 1 day and 4 days after confirmation

注：pro-ADM=腎上腺髓質(zhì)素原，PCT=降鈣素原，CRP=C 反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) pro-ADM（nmol/L） PCT（μg/L） D-二聚體（μg/L） CRP（mg/L）確診后第1 天 確診后第4 天 確診后第1 天 確診后第4 天 確診后第1 天 確診后第4 天 確診后第1 天 確診后第4 天存活組 71 2.77±0.97 1.24±0.42 1.35±0.41 0.38±0.20 698.49±331.59 279.15±169.53 96.53±48.73 29.75±19.98死亡組 31 4.67±0.88 6.13±0.64 1.76±0.55 2.95±1.29 2 445.09±806.83 3 216.00±836.08 71.29±51.80 63.16±47.21 t 值 -9.715 -38.762 -3.736 -10.964 -11.632 -19.384 2.304 3.795 P 值 ＜0.01 ＜0.01 0.001 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.025 0.001

表4 存活組患者中是否行機(jī)械通氣者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（，分）Table 4 Comparison of CURB-65 score and APACHE Ⅱ score within 24 hours after admission in patients underwent mechanical ventilation or not in the survival group

表4 存活組患者中是否行機(jī)械通氣者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較（，分）Table 4 Comparison of CURB-65 score and APACHE Ⅱ score within 24 hours after admission in patients underwent mechanical ventilation or not in the survival group

行機(jī)械通氣 例數(shù) CURB-65 評(píng)分 APACHE Ⅱ評(píng)分是11 2.96±0.92 17.12±1.23否60 2.64±0.68 15.81±0.83 t 值 0.365 0.477 P 值 0.581 0.693

表5 存活組患者中是否行機(jī)械通氣者確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平比較（）Table 5 Comparison of serum levels of pro-ADM，PCT，D-dimer and CRP 1 day and 4 days after confirmation in patients underwent mechanical ventilation or not in the survival group

表5 存活組患者中是否行機(jī)械通氣者確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平比較（）Table 5 Comparison of serum levels of pro-ADM，PCT，D-dimer and CRP 1 day and 4 days after confirmation in patients underwent mechanical ventilation or not in the survival group

行機(jī)械通氣 例數(shù) pro-ADM（nmol/L） PCT（μg/L） D-二聚體（μg/L） CRP（mg/L）確診后第1 天 確診后第4 天 確診后第1 天 確診后第4 天 確診后第1 天 確診后第4 天 確診后第1 天 確診后第4 天是 11 3.51±1.07 1.55±0.49 1.52±0.33 0.43±0.22 819.27±239.40 358.45±199.53 99.72±56.96 32.81±27.04否 60 2.64±0.89 1.19±0.39 1.32±0.42 0.37±0.20 676.35±342.81 264.62±161.14 95.95±47.60 29.18±18.65 t 值 2.540 2.338 1.799 0.782 1.688 1.474 0.207 0.427 P 值 0.025 0.037 0.090 0.448 0.108 0.165 0.839 0.677

2.4 ROC曲線 確診后第1天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平預(yù)測急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的AUC分別為0.983〔95%CI（0.963，1.000）〕、0.718〔95%CI（0.670，0.819）〕、0.918〔95%CI（0.863，0.972）〕、0.325〔95%CI（0.198，0.451）〕，見圖1；確診后第1 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平預(yù)測28 d 存活的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者機(jī)械通氣的AUC 分別為0.720〔95%CI（0.553，0.888）〕、0.664〔95%CI（0.512，0.817）〕、0.651〔95%CI（0.493，0.808）〕、0.498〔95%CI（0.293，0.704）〕，見圖2。

3 討論

2011年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）修訂版指出，對(duì)COPD 的綜合評(píng)估應(yīng)包括以下4 個(gè)方面：（1）癥狀評(píng)估；（2）通過肺功能檢查評(píng)估氣流受限程度；（3）評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)；（4）評(píng)估合并癥。目前，國內(nèi)醫(yī)院大量AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者滯留急診科、無法轉(zhuǎn)入?？浦委煹那闆r較常見，因此快速、準(zhǔn)確地評(píng)估急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后具有重要臨床意義［12-13］。

ADM 是一種肽類激素，由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，最初是在人嗜鉻細(xì)胞瘤組織中被發(fā)現(xiàn)，其在包括心臟、肺、腎及全身動(dòng)脈等在內(nèi)的多種器官、組織中表達(dá)，具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用及一定的抗炎、抗氧化、抗凋亡及抑制血管形成等作用。研究表明，腫瘤壞死因子、白介素1、脂多糖等細(xì)胞因子可刺激ADM 產(chǎn)生和釋放，嚴(yán)重感染患者ADM 水平明顯升高［14-15］。pro-ADM 是ADM 的前體物質(zhì)，常作為判斷細(xì)菌感染及膿毒癥嚴(yán)重程度、危險(xiǎn)分層的標(biāo)志物，大量臨床研究證實(shí)，AECOPD 患者及COPD 患者病情惡化時(shí)pro-ADM 水平明顯升高［16-19］。

PCT 是降鈣素的前體物質(zhì)，健康人體內(nèi)PCT 含量極低、很難被檢測到，炎性遞質(zhì)及內(nèi)毒素可刺激甲狀腺分泌大量PCT。研究表明，機(jī)體出現(xiàn)感染2 h 后PCT 水平明顯升高并于12～24 h 達(dá)到峰值，由于PCT 水平與感染嚴(yán)重程度呈正比且不受免疫抑制、激素的影響，因此其常作為診斷細(xì)菌感染、早期鑒別膿毒癥及判斷感染嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，并可在一定程度上評(píng)估感染患者預(yù)后［20-21］。纖溶系統(tǒng)是機(jī)體重要的抗凝系統(tǒng)，血液凝固時(shí)纖維蛋白原凝結(jié)成塊并釋放纖維蛋白單體，之后在凝血因子參與下形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白、促進(jìn)D-二聚體產(chǎn)生，因此D-二聚體水平升高提示新血栓形成伴纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)。

圖1 確診后第1 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平預(yù)測急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for predictive value of serum levels of pro-ADM，PCT，D-dimer and CRP 1 day after confirmation on prognosis in emergency AECOPD patients complicated with type Ⅱ respiratory failure

圖2 確診后第1 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平預(yù)測28 d 存活的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者機(jī)械通氣的ROC 曲線Figure 2 ROC curve for predictive value of serum levels of pro-ADM，PCT，D-dimer and CRP 1 day after confirmation on mechanical ventilation in 28-day surviving emergency AECOPD patients complicated with type Ⅱ respiratory failure

CRP 是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，參與體內(nèi)多種病理生理過程，具有抗炎、促炎雙重作用。多種原因所致急、慢性炎癥及感染性疾病、非感染性炎性疾病患者CRP 水平均明顯升高，部分病毒感染患者CRP 水平也可能升高，但與細(xì)菌感染患者相比升高幅度較低，因此CRP 對(duì)于感染及多種結(jié)締組織疾病的鑒別診斷、疾病嚴(yán)重程度或活動(dòng)性的判斷等具有重要意義。本研究旨在分析血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，而鑒于急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者常需行機(jī)械通氣并直接關(guān)系到患者預(yù)后及治療費(fèi)用，因此根據(jù)機(jī)械通氣情況對(duì)28 d 存活的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者進(jìn)行了分層；CURB-65 評(píng)分是臨床常用的社區(qū)獲得性肺炎預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)，APACHE Ⅱ評(píng)分是臨床上尤其是EICU 應(yīng)用最廣泛、最具權(quán)威的危重癥嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分高于存活組，提示CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值；但本研究未發(fā)現(xiàn)存活組患者中是否行機(jī)械通氣者就診24 h 內(nèi)CURB-65 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析其原因可能與本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，死亡組患者確診后第1、4 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平及確診后第4 天血清CRP 水平高于存活組，而確診后第1 天血清CRP 水平低于存活組；存活組患者中行機(jī)械通氣者確診后第1、4 天血清pro-ADM 水平高于未行機(jī)械通氣者，而存活組患者中是否行機(jī)械通氣者確診后第1、4 天血清PCT、D-二聚體、CRP 水平間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示28 d 死亡的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平較高，而血清pro-ADM水平可能與28 d 存活的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者機(jī)械通氣有關(guān)；通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，確診后第1 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP 水平預(yù)測急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的AUC 分別為0.983、0.718、0.918、0.325，確診后第1 天血清pro-ADM、PCT、D-二聚體、CRP水平預(yù)測28 d 存活的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者機(jī)械通氣的AUC 分別為0.720、0.664、0.651、0.498，提示血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值較高且三者對(duì)28 d 存活者機(jī)械通氣有一定預(yù)測價(jià)值，而CRP 對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后無預(yù)測價(jià)值的原因可能與其較易受其他因素影響、特異性較差及免疫抑制等有關(guān)。

綜上所述，28 d 死亡的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平較高，三者對(duì)急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值較高并對(duì)28 d存活者機(jī)械通氣有一定預(yù)測價(jià)值，因此臨床對(duì)于血清pro-ADM、PCT、D-二聚體水平尤其是血清pro-ADM 水平升高的急診AECOPD 并Ⅱ型呼吸衰竭患者應(yīng)引起重視，注意給予及時(shí)、有效的治療以降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)、減少機(jī)械通氣；但本研究樣本量較小且病例僅來源于急診科、危重者比例較高，研究結(jié)果存在一定局限性，仍有待進(jìn)一步深入研究。