帕羅西汀聯(lián)合尼麥角林治療腦卒中后抑郁的療效觀察和炎癥因子的影響

王 勝

(成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院人民醫(yī)院，四川 成都 610200)

腦血管疾病發(fā)病率在我國(guó)逐年升高，腦卒中為腦血管常見并發(fā)癥，發(fā)病率在1406.4/10萬(wàn)[1]。腦卒中是運(yùn)動(dòng)功能受限，治療專注于運(yùn)動(dòng)改善。研究表明[2]，腦卒中也存在情感等功能損害，腦卒中后抑郁(poststroke depression，PSD)最為常見。研究顯示抗抑郁藥可以快速改善抑郁患者癥狀[3]。帕羅西汀對(duì)5-羥色胺(5-HT)具有高度的選擇性，可通過(guò)抑制體內(nèi)腦神經(jīng)5-HT再攝取，減少促腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，達(dá)到抗抑郁的目的[4]。尼麥角林為一種半合成的麥角生物堿衍生物，當(dāng)前被廣泛應(yīng)用于頭暈、癡呆和腦血管病治療[5]，兩者藥物合用治療腦卒中少有報(bào)道，故本研究將帕羅西汀聯(lián)合尼麥角林用于PSD，觀察效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年9月至2018年9月我院收治的90例PSD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT/MRI確診為腦卒中；②符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③符合2005版《行為醫(yī)學(xué)量表手冊(cè)》，要求漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分>18分[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦部大面積梗死伴意識(shí)障礙，嚴(yán)重癡呆、失語(yǔ)、耳聾、失認(rèn)等，影響抑郁焦慮情緒表達(dá)者；②合并其它原發(fā)疾病如心力衰竭，呼吸衰竭等；③研究前接受過(guò)其它抗抑郁癥治療者；④合并精神系統(tǒng)疾病或有腦部既往手術(shù)史。按隨機(jī)數(shù)字表法分為帕羅西汀聯(lián)合尼麥角林(PL)組和帕羅西汀(PT)組各45例，兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法兩組患者入院后，常規(guī)對(duì)癥治療。PT組鹽酸帕羅西汀20 mg qd。PL組在PT的基礎(chǔ)上加以尼角麥林 10 mg tid。均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)①療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：HAMD減分率≥75%為顯效；HAMD減分率≥50%為有效；HAMD減分率<50%為無(wú)效，總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%。②評(píng)定治療后1、2、4、8周抑郁、焦慮情況：HAMD評(píng)估兩組患者抑郁程度，分?jǐn)?shù)越高表明抑郁嚴(yán)重；③記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。④分別于治療1、2、4、8周清晨采血，選擇酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用方差分析及LSD-t檢驗(yàn)；P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較PL組總有效率高于PT組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組的臨床療效對(duì)比 [n(%)]

2.2 兩組HAMD評(píng)分比較治療1、2、4、8周后，PL組HAMD評(píng)分低于PT組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組HAMD評(píng)分比較

2.3 兩組炎癥因子比較兩組治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平顯著降低，且PL組下降幅度更大(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組炎癥因子比較 (pg/ml)

*與PT組比較，P< 0.05；#與治療前比較，P< 0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較PT組出現(xiàn)惡心4例，頭痛2例，嗜睡1例，總發(fā)生率15.5%。PL惡心4例，頭痛2例，嗜睡2例，總發(fā)生率17.7%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.507，P> 0.05)。

3 討論

腦卒中是腦血管意外最常見的并發(fā)癥之一，PSD主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、思維遲緩等[9]，也是引起腦卒中后患者功能恢復(fù)不良的主要因素。研究表明腦卒中發(fā)生PSD為25%～79%[10]，46%的患者腦卒中2月內(nèi)出現(xiàn)PSD癥狀，僅有12%的患者發(fā)生在12個(gè)月以后。其中重度抑郁癥發(fā)生率為21.6%，非重度抑郁癥為20.0%，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)PSD患者的病死率高于不伴PSD的10倍[11]，因此早期發(fā)現(xiàn)此類患者，并早期治療顯得尤為重要。PSD的發(fā)病機(jī)制可與生物、行為和社會(huì)等因素相關(guān)：①腦血管病變的部位：有研究提出PSD與左側(cè)大腦半球病變存在關(guān)聯(lián)[12]。②腦卒中類型與PSD：PSD 可導(dǎo)致血管源性的認(rèn)知功能惡化，而認(rèn)知功能惡化又會(huì)反過(guò)來(lái)引發(fā)新的抑郁癥狀。③神經(jīng)通路與PSD：PSD研究發(fā)現(xiàn)，額葉與皮質(zhì)下單胺通路的病變可減少釋放神經(jīng)遞質(zhì)，增加抑郁發(fā)生的可能性[13]。④炎癥與PSD：炎癥細(xì)胞因子在缺血引起的細(xì)胞死亡中具有調(diào)節(jié)作用，且邊緣區(qū)域細(xì)胞凋亡與抑郁之間存在關(guān)聯(lián)，因此缺血導(dǎo)致的炎癥增加PSD 的發(fā)展[14]。鑒于發(fā)病機(jī)制的多形性，PSD治療也是多樣化的。

目前部分抗抑郁藥物可以改善PSD 患者認(rèn)知的改善和功能[15]。帕羅西汀是臨床常見的五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，作為一種抗抑郁藥物，其可選擇性的抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷突觸前膜對(duì) 5-HT的再攝取，增強(qiáng)5-HT 的功能，從而發(fā)揮效果，研究發(fā)現(xiàn)[16]，治療劑量的帕羅西汀可使去甲腎上腺素和5-HT在攝取減少15%和90%，并且帕羅西汀不良反應(yīng)輕，這與其特異性高、選擇性高的藥效學(xué)特征有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PL組的HAMD評(píng)分與治療前明顯降低，并且也可以降低IL-6、IL-8、TNF-α炎性因子的水平，表明帕羅西汀對(duì)腦卒中后抑郁有一定療效，并且還可使炎癥因子釋放減少。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)展與炎性細(xì)胞因子釋放相關(guān)，IL-6、IL-8、TNF-α 可能參與了缺血性腦卒中后抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[17]，IL-6 、IL-8、TNF-α是常見的炎性物質(zhì)，IL-6 、IL-8的升高可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集到炎癥損傷部位，分泌大量炎癥介質(zhì)，促進(jìn)炎癥瀑布形成，加重炎癥損傷，影響缺血神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。TNF-α是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子，當(dāng)機(jī)體遭受損傷時(shí)，機(jī)體 TNF-α 在損傷部位活化，導(dǎo)致機(jī)體局部炎癥損傷，刺激腦細(xì)胞損傷。炎性因子通過(guò)血腦屏障后進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，激活相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)因子，引起全身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致缺血性腦卒中后抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。尼麥角林為一種半合成麥角生物堿衍生物，當(dāng)前被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病治療，其可以擴(kuò)張阻力血管，改善大腦血液供應(yīng)。同時(shí)，該藥物還可以抑制體外 p-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，降低腦細(xì)胞外谷氨酸含量；抑制活化的星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物和炎性細(xì)胞因子；抑制 TTP 酶，增加大腦對(duì)葡糖糖和氧的攝取利用，增加大腦內(nèi)多巴胺的合成和釋放，利于神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)。本研究中也證實(shí)帕羅西汀聯(lián)合尼麥角林組在治療總有效率上明顯高于帕羅西汀組，并且在治療后HAMD評(píng)分較帕羅西汀組高，而在對(duì)治療后1、2、8周的血清IL-6、IL-8、TNF-α水平分析中發(fā)現(xiàn)，PL組也顯著低于PT，提示帕羅西汀聯(lián)合尼麥角林可降低炎癥因子水平，從而減少炎性因子對(duì)缺血性神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，改善患者抑郁情緒。雖兩組患者部分出現(xiàn)了服藥后不適，且發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，給予對(duì)癥治療后并未影響治療，表明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是安全的。

綜上所述，給予腦卒中抑郁癥患這帕羅西汀聯(lián)合尼麥角林治療效果確切，優(yōu)于單用帕羅西汀，有助于改善患者抑郁情緒和降低炎性因子水平，值得推廣。