右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

千 磊 綜述，范 丹，2△ 審校

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610072)

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是由芬蘭Orion Pharma公司和美國(guó)Abott公司合作研發(fā)的一種選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有用量小、作用強(qiáng)、半衰期短的特點(diǎn)。1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于ICU患者氣管插管時(shí)的短期鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，2008年DEX被批準(zhǔn)用于非氣管插管患者和圍術(shù)期治療。DEX也可作用于咪唑啉‘I’受體，在維持腦功能方面具有重要作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，DEX通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡、降低循環(huán)及腦細(xì)胞外的兒茶酚胺濃度、抑制鈣離子內(nèi)流和谷氨酸的釋放、增加細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化等，發(fā)揮顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，因此受到了研究人員和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注

1 DEX神經(jīng)保護(hù)作用的作用位點(diǎn)

腎上腺素α2受體主要位于去甲腎上腺素能及膽堿能神經(jīng)末梢的突觸前膜，能負(fù)反饋地抑制突觸前膜內(nèi)去甲腎上腺素等遞質(zhì)的釋放，從而間接影響效應(yīng)器官[1]。α2受體有α2-A、α2-B和α2-C三種同源異構(gòu)體[2]。α2-A亞型受體具有促進(jìn)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，催眠，抗交感和神經(jīng)保護(hù)作用；α2-B亞型受體作用于脊髓部位，能夠促進(jìn)鎮(zhèn)痛并抑制外周血管收縮引起的中樞緊張性增強(qiáng)；α2-C亞型與腎上腺髓質(zhì)的腎上腺素流出有關(guān)，參與調(diào)節(jié)多種復(fù)雜記憶并影響行為功能[3]。因此，對(duì)α2-A受體的激動(dòng)作用是DEX產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的原因之一[4，5]。DEX通過(guò)激活α2-腎上腺素A受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，造成細(xì)胞內(nèi)CAMP減少，從而引起一系列細(xì)胞水平的變化和系統(tǒng)反應(yīng)；α2-腎上腺素受體也會(huì)激活內(nèi)向整流鉀通道，引起K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，抑制去甲腎上腺素活性；DEX還可能與咪唑啉I受體結(jié)合，共同產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[6]。見(jiàn)圖1。

圖1 DEX的作用機(jī)制

2 DEX神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制腦損傷

在臨床上很常見(jiàn)，其與多種機(jī)制相關(guān)，因此需要尋找合理的藥物或方法通過(guò)多途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用以預(yù)防或治療腦損傷。DEX作為一種新型的麻醉輔助用藥在臨床上得到廣泛應(yīng)用，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，其可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。具體表述如下：

2.1 調(diào)控細(xì)胞凋亡Shan等發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前大鼠暴露于3%七氟烷中4小時(shí)即可在幼年后代海馬中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡、CRMP-2相關(guān)的軸突損傷以及長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙，DEX預(yù)處理可以通過(guò)刺激BMP/SMAD通路以劑量依賴(lài)性方式對(duì)七氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[7]。DEX也可以通過(guò)激活miR-223-3p通路下調(diào)TIAL-1蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、ROS和鈣超載，從而對(duì)海馬神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[8]。另外，DEX可以通過(guò)激活咪唑啉I受體上調(diào)PI3K/AKT通路，從而增加HIF-1α、VEGF和RTP801的表達(dá)，降低氧糖剝奪誘導(dǎo)的大鼠C6細(xì)胞的損傷[9]。

2.2 抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)DEX具有抑制交感神經(jīng)興奮、相對(duì)興奮副交感神經(jīng)的作用，能通過(guò)有效激活膽堿能抗炎通路抑制炎癥反應(yīng)[10]。Kim等通過(guò)在大鼠腦缺血前給予DEX預(yù)處理，減少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子釋放，降低TLR-4/NF-κB的表達(dá)[11]。Rong等發(fā)現(xiàn)DEX可以通過(guò)上調(diào)α7 nAChR和下調(diào)TLR-4的表達(dá)來(lái)減輕脊髓損傷引起的神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[12]。

2.3 增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，DEX預(yù)處理可以減少由丙泊酚引起的神經(jīng)凋亡，并且上調(diào)BDNF、Bcl-2和p-CREB的表達(dá)[13]。β-淀粉樣蛋白(Aβ)通過(guò)促進(jìn)組蛋白去乙?；?HDAC)-2和HDAC-5在細(xì)胞核中的累積而引起組蛋白H3的去乙?；?，導(dǎo)致BDNF的產(chǎn)生減少，然而DEX能夠逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的組蛋白H3去乙?；?，增加BDNF的產(chǎn)生，減少Aβ引起的一系列有害作用[14]。

2.4 增加細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化研究表明，在腦紋狀體位置給予DEX，可以增加多巴胺神經(jīng)元中ERK1/2磷酸化和組蛋白H3乙?；谋磉_(dá)[15]。Gao等通過(guò)DEX治療認(rèn)知功能障礙的抑郁大鼠，發(fā)現(xiàn)DEX能夠抑制NR2B的過(guò)度活化，增強(qiáng)大鼠海馬處ERK1/2的磷酸化，改善ECT誘導(dǎo)的抑郁癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙[16]。Wang等研究顯示，在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)出血后給予DEX，ERK磷酸化增加，大鼠運(yùn)動(dòng)功能改善，表明ERK1/2磷酸化可能是DEX發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的重要機(jī)制之一[17]。

2.5 降低循環(huán)中及腦細(xì)胞外的兒茶酚胺濃度DEX通過(guò)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮或直接作用于腦內(nèi)的單胺神經(jīng)元胞體及樹(shù)突上的α2-A受體，減少腦內(nèi)兒茶酚胺濃度，減輕神經(jīng)元損傷。Cosar等通過(guò)建立蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣導(dǎo)致腦缺血和神經(jīng)功能損傷的動(dòng)物模型，給予靜脈輸注DEX2小時(shí)，結(jié)果顯示DEX能減少兒茶酚胺釋放，繼而減少脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致的生物膜氧化損傷，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用[18]。

2.6 激活線粒體ATP敏感性鉀通道在腦缺血再灌注損傷的動(dòng)物模型中，DEX可增強(qiáng)活性氧簇的清除率，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低嗜中性粒細(xì)胞的粘附和浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)。此外，使用線粒體ATP敏感性鉀通道特異性阻斷劑5-HD后，DEX對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的腦保護(hù)作用減弱，表明大腦線粒體ATP敏感性鉀通道的激活參與了DEX的腦保護(hù)作用[19]。

2.7 抑制鈣離子內(nèi)流和谷氨酸的釋放谷氨酸鹽的過(guò)量釋放可能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+表達(dá)水平的增加，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生增加，從而干擾線粒體功能及活化蛋白酶，最終致使神經(jīng)元死亡。Wang等研究發(fā)現(xiàn)DEX能夠通過(guò)增加N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的釋放，上調(diào)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(EAAT1)的表達(dá)，致使谷氨酸釋放減少來(lái)減輕新生大鼠由異氟烷引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷[20]。

2.8 抗氧化作用大腦缺血缺氧損傷會(huì)導(dǎo)致腦組織的活性氧簇(ROS)增加，進(jìn)而引起細(xì)胞大分子如核酸、蛋白質(zhì)等的氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，吸入高濃度氧大鼠幼仔會(huì)產(chǎn)生由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥性腦損傷，表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡增加，GSH/GSSG比例降低，脂質(zhì)過(guò)氧化增加以及IL-1β水平增加等，給予DEX處理可以減輕或消除這些有害作用[21]。

3 結(jié)論

目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DEX主要通過(guò)激動(dòng)α2-A腎上腺素受體和咪唑啉I受體發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，但與臨床相關(guān)的機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。在今后的臨床研究中，還需考慮多種藥物因素對(duì)神經(jīng)元損傷各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，并進(jìn)行大量的臨床前實(shí)驗(yàn)，以準(zhǔn)確評(píng)估DEX對(duì)人體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的安全性與有效性。