調(diào)強(qiáng)適形放射治療對(duì)鼻咽癌的療效及對(duì)HIF-1α和VEGF水平的影響

陳 潔，覃 強(qiáng)，陳雁秋

(廣東省佛山市順德區(qū)廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院，廣東 佛山 528300)

鼻咽癌(Nasopharyngeal cancer, NPC)是臨床上最為常見的一種耳鼻喉科惡性腫瘤，外界環(huán)境的變化、抑癌基因的失活以及原癌基因等多基因多因素相互作用均可誘發(fā)此病的發(fā)生[1]。目前臨床上NPC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是影響其治療效果的主要因素，其中新生血管對(duì)低氧的耐受性以及生成為主要環(huán)節(jié)。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下形成的一種和轉(zhuǎn)錄因子，其轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及血管生成密切相關(guān)[2]。VEGF一種促血管生成因子，其可以與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，引起組織內(nèi)皮細(xì)胞快速分化，血管加速生長(zhǎng)[3]。NPC由于無特異型臨床癥狀，不易在早期發(fā)現(xiàn)，臨床確診時(shí)大都在中晚期，調(diào)查顯示，NPC初次診斷時(shí)中晚期患者占有率高達(dá)71%以上，且生存率不超過5年。目前臨床上主要的治療方式為放療，其中常規(guī)放射療法較為成熟，已有十多年的歷史，早期使用效果顯著，單純放療可達(dá)80%左右的局部控制率，但對(duì)于晚期患者效果較差[4]。調(diào)強(qiáng)適形放射(intensity modulated radiation therapy, IMRT)是20世紀(jì)末出現(xiàn)的一種適形性良好的較為精確的先進(jìn)放療技術(shù)，其可以選擇性的降低正常組織的放射劑量，升高腫瘤組織的劑量，對(duì)腫瘤組織的控制率有了顯著提高，同時(shí)正常組織的并發(fā)癥發(fā)生率降低，近期研究顯示IMRT可以改善腫瘤患者的HIF-1α和VEGF水平，改善免疫功能[5]。故本文探討IMRT治療對(duì)NPC的療效及對(duì)HIF-1α和VEGF水平的影響，以期為NPC患者的臨床治療提高參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇我院2015年9月至2017年10月收治的60例NPC患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例，其中觀察組患者男21例，女9例，年齡30～69歲，平均(43.6±5.7)歲，病程2～9個(gè)月，平均(5.5±0.8)個(gè)月，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)2009年制定的腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中Ⅰ期1例，Ⅱ期10例，Ⅲ期13例，Ⅳ期6例，低分化鱗癌19例，其他11例；對(duì)照組患者男22例，女8例，年齡30～70歲，平均(43.5±5.9)歲，病程2～10個(gè)月，平均(5.9±0.7)個(gè)月，其中Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期5例，低分化鱗癌20例，其他10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確定為NPC；②預(yù)估生存時(shí)間不小于3個(gè)月者；③心肝腎功能正常者；④無放療禁忌癥者；⑤卡氏生活質(zhì)量評(píng)分(KPS)不低于80分者；⑥經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者以及家屬同意并積極配合本次研究，簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受化療者；②哺乳或者妊娠期患者；③藥物濫用史者；④合并有其他組織癌變者；⑤精神疾病患者；⑥依從性差，中途退出者。

1.3方法對(duì)照組患者給予常規(guī)放射治療，具體方法如下：首先給予下頸鎖骨上切線野及面頸聯(lián)合野進(jìn)行放療，當(dāng)照射組織量達(dá)到DT36 Gy時(shí)，將照射范圍改為患者頸部電子線野以及兩側(cè)耳前野，同時(shí)縮小照射野；在遮擋骨髓的條件下，照射患者下頸鎖骨上野，同時(shí)將放射調(diào)整至50 Gy；將鼻咽喉部的照射劑量調(diào)整至70～72 Gy的范圍區(qū)間，耳前野以及頸部電子線野根據(jù)患者的病情程度進(jìn)行調(diào)節(jié)，最后將淋巴結(jié)陽性照射量調(diào)整為66～70 Gy，每天放療一次，一次2 Gy，每周照射5次。觀察組患者給予IMRT治療，具體如下[7]：①對(duì)患者的頭頸肩部進(jìn)行個(gè)體化的固定以后，在保證所有照射靶向區(qū)域均保持有2 cm左右的余量，對(duì)患者鎖骨下5 cm至頭頂?shù)纳暇夁M(jìn)行CT模擬定位。②細(xì)分區(qū)域，臨床靶區(qū)1為患者舌骨之上的頸部區(qū)域以及鼻咽部；臨床靶區(qū)2為鎖骨上的下頸部區(qū)域；臨床靶區(qū)3為患者咽鼻部位的腫瘤區(qū)域；臨床靶區(qū)4為鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頸部區(qū)域；之后對(duì)限制用藥以及危機(jī)器官的區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記。③其中對(duì)于顳頜關(guān)節(jié)以及下頜骨照射用量不大于58 Gy；腦干、視交叉以及視神經(jīng)期照射用量不高于54 Gy；腮腺的照射體積不大于30 Gy，劑量為50%；腦顳葉部位的照射劑量不高于58 Gy。④每天放療一次，一次2 Gy，每周照射5次。⑤最后，臨床靶區(qū)4和1的放療30次完成，劑量為70 Gy；臨床靶區(qū)2的放療30次完成，劑量為60 Gy；臨床靶區(qū)3的放療30次完成，劑量為70 Gy。

1.4觀察指標(biāo)①所有患者均于治療前后抽取5 mL的空腹外周血，之后放置于室溫條件下，3 000 rpm·min-1的條件下離心30 min，取上清液并與-80 ℃條件下保存待測(cè)。采用ELISA法(酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)法)對(duì)患者的血清HIF-1α以及VEGF水平進(jìn)行測(cè)定，其中HIF-1α試劑盒購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司，VEGF試劑盒購(gòu)于北京愛迪博生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。②采用流式細(xì)胞儀(BECKMAN-COULTER)對(duì)血液中的T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行測(cè)定分析。③觀察記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考WHO制定的NPC療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：①PD(進(jìn)展)：所有目標(biāo)病灶增加的直徑總和至少為20%(以目標(biāo)病灶的最小直徑總和為基準(zhǔn))；②SD(穩(wěn)定)：目標(biāo)病灶半徑在進(jìn)展與部分緩解之間(以目標(biāo)病灶半徑總和最小值為基準(zhǔn))；③PR(部分緩解)：目標(biāo)病灶的直徑總合最小值最少減少30%(以臨界直徑總和為基準(zhǔn))；④CR(完全緩解)：目標(biāo)病灶基本消失，病理性淋巴結(jié)的最小直徑要小于10 mm左右?？偩徑?(PR+CR)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后血清HIF-1α以及VEGF水平比較兩組治療前血清HIF-1α以及VEGF水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組治療后血清HIF-1α以及VEGF水平顯著降低，而對(duì)照組治療后血清HIF-1α以及VEGF水平顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清HIF-1α以及VEGF水平比較/n=30

2.2兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化兩組治療前CD4+/CD8+、CD4+以及CD8+免疫功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后CD4+以及CD8+水平均明顯降低，CD4+/CD8+水平明顯升高，而治療后觀察組免疫功能指標(biāo)改善更為顯著(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化/n=30

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

注:兩組總不良反應(yīng)率比較χ2=5.813,P=0.016。

2.4兩組患者治療療效比較觀察組治療后的臨床總緩解率為73.33%，明顯高于對(duì)照組的總緩解率36.67%(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療療效比較/n=30

注:兩組總緩解率比較χ2=8.148,P=0.004。

3 討 論

NPC是一種對(duì)射線較為敏感的鱗狀細(xì)胞癌，手術(shù)治療難以根治且易復(fù)發(fā)，故臨床上放射治療是最為有效的治療方法[8]。本文資料顯示，常規(guī)的放射治療具有一定的臨床療效，這是因?yàn)殡S著影像技術(shù)的發(fā)展，可以對(duì)腫瘤部位以及侵襲范圍進(jìn)行較為明確的定位，外加各種輔助化療設(shè)備的普及，可以一定程度增強(qiáng)治療準(zhǔn)確性，減弱腫瘤的增殖[9]。但是由于NPC是一種照射劑量相關(guān)性腫瘤，提高目標(biāo)病灶區(qū)域的照射劑量的同時(shí)，會(huì)對(duì)其周邊正常組織產(chǎn)生危害，從而限制了常規(guī)放療照射劑量，而IMRT治療可以通過調(diào)整靶向照射劑量，給予目標(biāo)病灶區(qū)域合理的照射劑量，使靶區(qū)和高劑量區(qū)域的形狀一致，同時(shí)對(duì)區(qū)域外的組織影響較小，從而達(dá)到鼻咽靶區(qū)與高劑量區(qū)相互適形，增強(qiáng)治療效果，避免NPC周邊正常組織器官受損，減少并發(fā)癥的發(fā)生[10]。因此IMRT治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)明顯低于常規(guī)放射治療。文中資料顯示，兩組患者的CD4+/CD8+均出現(xiàn)不同程度的倒置現(xiàn)象，這是因?yàn)镹PC患者一般伴有不同程度的免疫功能異常，與患者感染有人類皰疹病毒有關(guān)，其中CD8+淋巴細(xì)胞是體內(nèi)最重要的細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞，CD4+對(duì)體內(nèi)T細(xì)胞群的免疫應(yīng)答具有很好的調(diào)節(jié)作用，對(duì)B淋巴細(xì)胞抗體的分泌具有協(xié)同作用，兩者在免疫系統(tǒng)中具有重要地位，數(shù)值以及比值變化可以直觀地反映機(jī)體免疫功能[11]。

HIF-1是廣泛存在于機(jī)體腫瘤細(xì)胞中的一種樞紐性轉(zhuǎn)錄因子，可以介導(dǎo)細(xì)胞缺氧反應(yīng)。HIF-1是由HIF-1β和HIF-1α兩個(gè)亞單位組成，其中HIF-1α是主要的功能性單位，其在腫瘤細(xì)胞中的含量受氧和水平的不同程度影響而敏感性變化，可以控制HIF-1通路的活性，當(dāng)腫瘤組織細(xì)胞缺氧時(shí)，可以誘導(dǎo)HIF-1α的高表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞增殖，病情惡化[12]。而在放療過程中腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)再氧合過程，造成HIF-1α相互聚集，活性受到抑制，損傷血管，放療的敏感性增加，而IMRT治療的區(qū)域性照射劑量較高，細(xì)胞內(nèi)再氧合過程更加劇烈，HIF-1α減少更為明顯，效果更為顯著[13]。VEGF是一種在新生血管形成過程中起重要作用的一種特異性的促血管生長(zhǎng)因子，腫瘤細(xì)胞分泌合成的VEGF與其宿主血管上的特異性受體相結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌蛋白水解酶，基質(zhì)膜發(fā)生降解，屏障作用減弱[14]。另外VEGF對(duì)血管的通透性也有一定的功效，造成大量的纖維蛋白原分泌滲出，其血漿的主要組成成分，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附移行的作用，這種移行機(jī)制可以穿過內(nèi)皮血管基質(zhì)向外部延伸，到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部，兩者血管系統(tǒng)網(wǎng)相互交叉，腫瘤細(xì)胞可以通過此血管網(wǎng)從機(jī)體汲取營(yíng)養(yǎng)快速生長(zhǎng)增殖，故腫瘤細(xì)胞內(nèi)的VEGF明顯較高[15]。而IMRT治療可以有針對(duì)性的對(duì)目標(biāo)病灶進(jìn)行照射，損傷血管，阻礙血管移行向外延伸形成血管網(wǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，效果較為顯著。

綜上所述，IMRT治療NPC可以降低患者血清HIF-1、VEGF水平，改善機(jī)體免疫力，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，療效顯著，值得臨床推廣使用。