快速起效抗抑郁藥研發(fā)策略：單胺（5-HT）-非單胺（Glu/GABA）長反饋神經(jīng)環(huán)路候選假說的提出

李云峰

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點實驗室，北京100850）

抑郁癥屬于21世紀(jì)重大疾病，因其具有高發(fā) 病、高自殺、高復(fù)發(fā)、高致殘率和低識別、低就診、低治療率等特點已成為全球性嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和突出的社會問題［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測到2030 年，抑郁癥將成為疾病總負(fù)擔(dān)排名首位［1］，目前，抑郁癥在我國已成為疾病總負(fù)擔(dān)第二大疾病［2］?，F(xiàn)有臨床抗抑郁藥以“單胺策略”藥物為主，最廣泛的一線用藥主要包括選擇性5-羥色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine，5-HT）重攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）、5-HT/去甲腎上腺素（NE）雙重重攝取抑制劑（5-HT and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）、NE 能和特異性5-HT 能抗抑郁藥（noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSA）和三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA）等?？傮w來說，這些藥物可有效治療抑郁癥和焦慮癥，但大多都存在起效時間延遲（2～6 周）、有效率不高（50%～70%）和缺乏認(rèn)知改善甚至損害認(rèn)知、導(dǎo)致性功能障礙及自殺傾向等較嚴(yán)重問題。因此，發(fā)展快速起效、兼可增強(qiáng)認(rèn)知和低毒副作用新藥是目前全球性重大需求。就我國而言，目前抗抑郁藥市場長期被國外原研的化藥所占據(jù)（約90%市場），尚無Ⅰ類創(chuàng)新藥物上市。本文結(jié)合國內(nèi)外最新進(jìn)展和本實驗室前期研究，管窺快速起效抗抑郁藥的研發(fā)趨勢和策略，并提出單胺-非單胺，即“5-HTGlu/GABA長反饋神經(jīng)環(huán)路”候選假說和候選策略，供商榷和進(jìn)一步深入研究。

1 抗抑郁藥60年研發(fā)歷程

1.1 抗抑郁藥發(fā)展60年

自從1957 年第一個真正意義上的抗抑郁藥丙咪嗪被偶然發(fā)現(xiàn)以來，至今已有60余年歷史。其總體是一個新藥物—新理論的循環(huán)發(fā)展的過程，大體可分為起效慢/副作用大、起效慢/副作用小和起效快/副作用小3個階段（圖1）。①起效慢/副作用大：以TCA 類和單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOI）類藥物代表。絕大部分TCA藥理機(jī)制是抑制5-HT/NE重攝取，提高突觸間隙5-HT/NE水平，但存在心臟毒性和認(rèn)知損傷等較大不良反應(yīng)，可能與其抗組胺和抗膽堿作用并阻斷Na+通道和L 型Ca2+通道有關(guān)。②起效慢/副作用?。阂耘R床一線的SSRI，SNRI和NaSSA為代表，前二者機(jī)制是通過選擇性抑制5-HT/NE重攝取，增加突觸間隙5-HT/NE 水平，其療效與TCA 相當(dāng)，但較之于TCA 耐受性好得多，仍存在導(dǎo)致自殺風(fēng)險、性功能障礙和認(rèn)知損傷等不良反應(yīng)；NaSSA 是α2受體拮抗劑和特定5-HT 受體（包括5-HT2A，5-HT2C和5-HT3）拮抗劑，通過阻斷α2受體，增強(qiáng)腦內(nèi)NE能和5-HT能神經(jīng)傳導(dǎo)，尤其是中縫核與海馬5-HT1A神經(jīng)傳導(dǎo)（也被稱為5-HT1A間接激動劑），其耐受性更好，起效相對較快，2周可產(chǎn)生最大療效。③起效快/副作用小：目前的主流研發(fā)目標(biāo)和方向之一，以近10 余年美國FDA 批準(zhǔn)上市的僅有的2 個全新結(jié)構(gòu)5-HT能多靶標(biāo)新藥為代表，即維拉佐酮（vilazodone，SSRI；5-HT1A部分激動劑，2011年上市）和沃替西?。╲ortioxetine，SSRI；5-HT1A和5-HT1B激動劑；5-HT1D，5-HT3和5-HT7拮抗劑，2013 年上市），前者具有一周內(nèi)起效和低性功能障礙等特點［3-4］，后者具有低性功能障礙和潛在增強(qiáng)認(rèn)知作用等特點［5-6］。

總體而言，基于經(jīng)典的“單胺假說”，20 世紀(jì)八九十年代（具體是從1986 年氟西汀上市到2004 年度洛西汀上市）的20年掀起了抗抑郁新藥研發(fā)的第一次浪潮，現(xiàn)有一線主流藥物均在該時期被研發(fā)出來。2016年后，美國FDA批準(zhǔn)至少6個突破性藥物資格或快速通道藥物，其中的S-氯胺酮（S-ketamine，S-Ket）和別孕烯醇酮（brexanolone，SAGE-547）已于2019 年上市。我們可樂觀地預(yù)見，基于中樞興奮性調(diào)控的非單胺策略，抗抑郁藥研發(fā)將掀起第二次浪潮。

圖1 臨床各類主要抗抑郁藥發(fā)展的簡要歷程.

1.2 抗抑郁藥研發(fā)策略60年

第一代TCA 和MAOI 類抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)直接催生了經(jīng)典“單胺假說”的提出（1965年），認(rèn)為抑郁癥發(fā)生與腦內(nèi)突觸間隙NE 和5-HT 功能低下有關(guān)［7-9］。該假說指導(dǎo)了現(xiàn)有主要一線藥物的研發(fā)，但無法解釋抗抑郁藥起效延遲、僅對部分患者有效等一系列問題?，F(xiàn)代“單胺假說”認(rèn)為，抗抑郁藥作用與單胺神經(jīng)元突觸前膜自身受體和非單胺神經(jīng)元上的異源受體（如5-HT1A/1B和α2受體）適應(yīng)性調(diào)節(jié)有關(guān)，服用SSRI和SNRI等一線藥物通過提高突觸間隙5-HT/NE的升高，導(dǎo)致了單胺能自身受體和異源受體失敏，從而使5-HT/NE水平持續(xù)釋放并產(chǎn)生抗抑郁療效。這一失敏過程需要2～4周，這至少部分揭示了抗抑郁藥起效延遲的問題［10］。因此通過優(yōu)先使5-HT1A等自身和異源受體快速失敏（如5-HT1A部分激動劑），可達(dá)到加快起效并減少現(xiàn)有藥物的不良反應(yīng)的目的。近年上市的維拉佐酮支持了該假說［10-11］，但該假說的主要以單胺調(diào)節(jié)層面解釋快速抗抑郁的機(jī)制，忽略了快速抗抑郁的非單胺能機(jī)制（圖2）。

氯胺酮（ketamine，Ket）和東莨菪堿的研究結(jié)果揭示非單胺靶標(biāo)〔如GABA 能和谷氨酸（glutamate，Glu）能等調(diào)節(jié)〕在快速抗抑郁中具有更重要的調(diào)節(jié)作用［12-13］。基于神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)的非單胺策略正在成為快速抗抑郁藥研發(fā)的重要方向?；谠撢厔荩深A(yù)見未來會形成單胺-非單胺結(jié)合的多靶標(biāo)全新策略，這可能是未來新藥研發(fā)的必然趨勢。此外，有關(guān)抑郁癥發(fā)病機(jī)制較為公認(rèn)的假說還包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）負(fù)反饋障礙假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說、腦內(nèi)獎賞通路障礙假說和神經(jīng)炎性損傷假說等［10］。這些假說也主要集中于非單胺層面，盡管有大量的研究，但至今尚無基于這些假說的新藥上市。

抑郁癥的關(guān)鍵靶標(biāo)與神經(jīng)環(huán)路關(guān)系遠(yuǎn)未闡明，抗抑郁創(chuàng)新藥研究尚需解決很多科學(xué)問題。目前一線抗抑郁藥主要基于經(jīng)典“單胺假說（策略）”研發(fā)出來，但存在諸多缺陷；而約30 年來一直無基于“非單胺策略”（如HPA軸負(fù)反饋障礙和炎性損傷假說等）的新藥上市，可以說抗抑郁藥研發(fā)長期處于兩難的困境，這也成為近年來國際藥企紛紛退出抗抑郁新藥研發(fā)的原因之一。直到2019年3月，首款非單胺能新機(jī)制抗抑郁藥S-Ket鼻噴劑被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療難治性抑郁癥，為非單胺策略研發(fā)點燃了新希望。然而由于該藥存在擬精神和致成癮潛在不良反應(yīng)受到嚴(yán)格管控，使其臨床應(yīng)用受限。我們認(rèn)為，現(xiàn)階段新藥研發(fā)策略主要有2 個切入口：①立足優(yōu)化的多靶標(biāo)單胺策略（現(xiàn)代單胺策略），采用單胺能多靶標(biāo)設(shè)計，研制快速起效、低毒副作用新藥，滿足臨床需求；②突破現(xiàn)有單胺策略的框架，基于非單胺策略發(fā)現(xiàn)全新機(jī)制的新一代快速起效藥物。這兩方面代表著目前國內(nèi)外抗抑郁藥研發(fā)現(xiàn)狀和階段（圖2）。

2 快速起效抗抑郁藥的研發(fā)策略

2.1 優(yōu)化的多靶標(biāo)單胺策略

圖2 抗抑郁藥主要研發(fā)策略及其趨勢.

優(yōu)化的多靶標(biāo)單胺策略（即現(xiàn)代單胺策略）仍是目前快速低毒抗抑郁藥研發(fā)的主流方向，其主要包括5-HT 能多靶標(biāo)調(diào)節(jié)藥物、5-HT/NE/多巴胺（dopamine，DA）三重重攝取抑制劑、DA 受體激動劑、非典型抗精神病藥與抗抑郁藥聯(lián)合藥物等，其中以維拉佐酮和沃替西汀為代表的5-HT能多靶標(biāo)調(diào)節(jié)藥物因其起效相對更快和低毒副作用等特點尤其引人關(guān)注，二者都涉及SSRI 活性以及5-HT1A和5-HT1B等5-HT自身受體調(diào)節(jié)［10，14-15］。事實上，這些受體也是源于中縫核的5-HT調(diào)控前額皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）和海馬等效應(yīng)腦區(qū)的主要受體，即兩藥在通過SSRI提高5-HT水平的同時，也具有針對非單胺能神經(jīng)元（GABA 中間神經(jīng)元和Glu 錐體神經(jīng)元）的直接調(diào)節(jié)機(jī)制［14-15］。由于兩藥都具有SSRI和5-HT1A激動活性，因此，如下以5-HT1A受體為例進(jìn)行闡述多靶標(biāo)單胺策略。

腦內(nèi)5-HT 神經(jīng)元集中于中縫背核（dorsal raphe，DR），其神經(jīng)末梢長投射到PFC和海馬等抑郁相關(guān)腦區(qū)，通過5-HT1A，5-HT1B，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT6和5-HT7等異源性受體調(diào)控這些腦區(qū)功能［16］。5-HT1A是腦內(nèi)含量最豐富的5-HT受體，它既是突觸前自身受體（位于DR 的5-HT 能神經(jīng)元上，調(diào)控5-HT 釋放），同時也是突觸后受體（位于PFC/海馬等腦區(qū)非5-HT 神經(jīng)元上，介導(dǎo)抗抑郁行為）。PFC 是抗抑郁重要腦區(qū)之一，采用深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）在PFC 在大鼠上可產(chǎn)生最強(qiáng)的抗抑郁效應(yīng)［17］。在PFC 中5-HT1A主要表達(dá)于Glu 能錐體神經(jīng)元和GABA 中間神經(jīng)元上，是調(diào)控PFC中（如第Ⅴ層）錐體神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵受體［18-19］；低劑量（而非高劑量）的8-OH-DPAT增加錐體神經(jīng)元的點燃效應(yīng)且減弱GABA 神經(jīng)元活性。相關(guān)研究提示，低劑量5-HT1A激動劑優(yōu)先作用于GABA 神經(jīng)元上5-HT1A，進(jìn)而增強(qiáng)錐體神經(jīng)元興奮性［16，20］。綜上所述，5-HT1A受體實際上參與了單胺和非單胺系統(tǒng)的雙重調(diào)控。

2.2 多靶標(biāo)單胺策略新藥：鹽酸羥哌吡酮和鹽酸阿姆西汀

鹽酸羥哌吡酮（YL-0919）是本實驗室研發(fā)的具有原創(chuàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)的1.1 類抗抑郁新藥（目前處于臨床Ⅱ期）。該藥是強(qiáng)效的SSRT、5-HT1A受體部分激動劑和5-HT6受體全激動劑。灌胃給藥具有快速起效的抗抑郁、抗焦慮和促認(rèn)知活性［21-23］。其主要藥理特點表現(xiàn)在如下4點：①新的靶標(biāo)組合且活性更強(qiáng)，YL-0919 選擇性地與5-HT1A，5-HT6和5-HT 轉(zhuǎn)運蛋白均有高親和力結(jié)合；同時抑制5-HT 重攝取，且該作用強(qiáng)于氟西汀和度洛西??；活體腦微透析發(fā)現(xiàn)，該藥可持續(xù)提高海馬5-HT 水平4 h 以上，且該作用強(qiáng)于氟西汀；GTPγS 實驗證實其為5-HT1A部分激動劑和5-HT6全激動劑，其5-HT1A強(qiáng)度和最大效能均強(qiáng)于維拉佐酮，但維拉佐酮無5-HT6受體活性［21-23］。②抗抑郁起效更迅速，慢性應(yīng)激大鼠模型灌胃給予3 d 即可產(chǎn)生抗抑郁作用，且7d 內(nèi)快速增強(qiáng)海馬神經(jīng)可塑性，而氟西汀則要3 周［21，24］。③該藥兼具有增強(qiáng)認(rèn)知活性，而度洛西汀、氟西汀和維拉佐酮等均無此作用［23］。④該藥不導(dǎo)致性功能障礙，而氟西汀可導(dǎo)致顯著的性功能障礙［21］。該藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與美國FDA 批準(zhǔn)上市的維拉佐酮完全不同，且具有結(jié)構(gòu)簡單、合成工藝簡潔和成本低廉等特點。

近期研究發(fā)現(xiàn)，單次給藥予羥哌吡酮可激活PFC中Glu錐體神經(jīng)元興奮性，而氟西汀無此作用，并且5-HT1A受體介導(dǎo)了該上述作用（待發(fā)表），這與Ket 快速激活錐體神經(jīng)元并導(dǎo)致Glu 突釋是一致的。進(jìn)一步采用腦片記錄發(fā)現(xiàn)，該作用是由于該藥優(yōu)先作用于GABA 神經(jīng)元上5-HT1A，解除了其對錐體神經(jīng)元的抑制作用產(chǎn)生的，提示5-HT1A部分激動活性是該藥快速起效的重要機(jī)制（發(fā)表中）。進(jìn)而采用大鼠慢性應(yīng)激實驗發(fā)現(xiàn)，ig給予該藥（2.5 mg·kg-1）3～5 d即可快速起效產(chǎn)生抗抑郁作用（而氟西汀要20 d），同時顯著增強(qiáng)PFC 中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-哺乳動物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白（brain derived neurotrophic factor-mammalian target of sirolimus，BDNF-mTOR）通路及其介導(dǎo)的突觸可塑性［24］；另一方面，5-HT6激動活性介導(dǎo)了該藥的快速的增強(qiáng)認(rèn)知作用［23］。事實上，5-HT6分布主要限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且主要位于PFC/海馬等腦區(qū)的非5-HT 神經(jīng)元上。近年來，因5-HT6配體同時兼有促認(rèn)知和抗抑郁作用引起藥學(xué)家極大地興趣［25］，但其精細(xì)調(diào)控機(jī)制研究較少，該藥為此提供了證據(jù)和工具。

基于以上研究，羥哌吡酮快速起效可能是由于直接、同時激活了5-HT 單胺系統(tǒng)和Glu 系統(tǒng)，作為SSRI、5-HT1A部分激動劑和5-HT6全激動劑，其一方面通過作用于中縫核5-HT 神經(jīng)元上的5-HT1A自身受體使其快速失敏并抑制5-HT 重攝取，導(dǎo)致更高的5-HT 合成釋放進(jìn)入PFC；于此同時，還通過5-HT1A/6受體激活Glu錐體神經(jīng)元，導(dǎo)致BDNF釋放及BDNF-mTOR通路激活，快速增強(qiáng)PFC錐體神經(jīng)元的樹突復(fù)雜性和突觸可塑性［26］。該研究提示，調(diào)節(jié)效應(yīng)腦區(qū)的非單胺機(jī)制是快速起效的重要環(huán)節(jié)。

本課題組前期設(shè)計和發(fā)現(xiàn)的另一個新藥是SNRI 類的鹽酸阿姆西汀（071031B），該藥具有起效較為快速、肝毒性低和生物利用度高的特點［27-29］。5-HT/NE 能神經(jīng)投射包括海馬和PFC 等抑郁癥相關(guān)腦區(qū)，研究表明，同時提高5-HT 與NE神經(jīng)傳遞有望一定程度上實現(xiàn)快速起效的目的。如非臨床研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林（屬于SSRI）與瑞波西汀（屬于NRI）合用，比2 藥單用起效快［30］。作為第1 個上市的SNRI 的文拉法新與舍曲林相比，其療效和起效速度都明顯提高［31］。

鹽酸羥哌吡酮與鹽酸阿姆西汀迄今已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局1.1 類抗抑郁化藥臨床批件并開展Ⅰ和（或）Ⅱ期臨床研究。這2個藥物的成功發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步證實通過“優(yōu)化的單胺策略”進(jìn)行合理的靶標(biāo)組合，對快速起效抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)具有重要借鑒意義。

3 非單胺靶標(biāo)策略

基于非單胺策略發(fā)現(xiàn)快速起效抗抑郁新機(jī)制和新靶標(biāo)是長期以來的研究熱點。研究多年的磷酸二酯酶4抑制劑、NMDA受體拮抗劑，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1（corticotropin releasing factor 1，CRF1）受體拮抗劑和神經(jīng)激肽1（neurokinin-1，NK1）受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素激素功能抑制劑等具有顯著的抗抑郁作用［10］，進(jìn)一步證實非單胺靶標(biāo)在抑郁癥治療中的重要作用。盡管該領(lǐng)域已研究了約30 年，長期以來一直未見美國FDA 批準(zhǔn)的新藥上市。近年來，基于Ket 和東莨菪堿等快速起效抗抑郁藥的研究，為該領(lǐng)域點燃了極大熱情。尤其是S-Ket 鼻噴劑被批準(zhǔn)上市用于治療難治性抑郁癥，為快速抗抑郁治療開辟了新的時代。目前，至少有6個藥物雷帕替奈（rapastinel），S-氯胺酮，AV-101，別孕烯醇酮，SAGE-217，AXS-05）已獲得美國FDA突破性藥物資格或快速通道資格（其中S-Ket 和別孕烯醇酮已上市），這些藥物主要是NMDA 受體或GABAA受體的調(diào)節(jié)劑［32-33］，這使興奮（Glu）-抑制（GABA）平衡的調(diào)控成為重要非單胺藥物研發(fā)策略，NMDA受體拮抗劑或者GABAA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑成為未來代表方向（表1）。

3.1 NMDA受體拮抗劑或部分激動劑

自2000 年Berman 等［34］首次報道NMDA 受體拮抗劑Ket 具有抗抑郁作用以來，大量臨床證據(jù)表明，Ket 確可發(fā)揮快速而持久的抗抑郁作用。單次給予低劑量Ket 數(shù)小時即可產(chǎn)生抗抑郁療效（持續(xù)約1 周）［35-36］，且快速減少自殺愿望［37-38］，尤其令人驚喜的是其對難治性抑郁癥患者也有效［38］。然而，由于Ket的擬精神病及成癮潛能使其臨床應(yīng)用受到限制。最近Johnson & Johnson 公司研發(fā)的經(jīng)鼻給藥的S-Ket 已獲批上市，該藥較之于R-Ket 是NMDA受體親和力更高的阻斷劑。盡管其與Ket有類似副作用，但其臨床試驗結(jié)果令人振奮［32，35-38］?？梢哉f，Ket 快速、持續(xù)和高效（對難治性抑郁癥有效）抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)是抑郁癥領(lǐng)域60年來重要突破。目前對Ket 的研究主要集中在手性藥物、代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)類似物研發(fā)和快速抗抑郁作用基礎(chǔ)研究。如Ket 代謝物2R，6R-HNK 產(chǎn)生快速持續(xù)抗抑郁作用，同樣也無感覺運動門控等不良作用［39-40］。該類化合物的行為效應(yīng)可被BDNF 功能阻斷抗體所阻斷，或PFC 注射mTORC1 阻斷劑西羅莫司所阻斷，提示其與Ket有著類似的機(jī)制［41］。然而，令人奇怪的是，其他非選擇性NMDA受體拮抗劑如美金剛或拉尼西明（lanicemine）在臨床試驗中無效，這其中原因還不清楚，可能與劑量或NMDA阻斷活性不夠有關(guān)［32，42］。

Ket 具有不同于傳統(tǒng)假說的獨特機(jī)制，其可快速增加PFC 突觸數(shù)量和功能且逆轉(zhuǎn)抑郁癥的突觸病理改變［43］。事實上，慢性應(yīng)激導(dǎo)致嚙齒類動物海馬和PFC等腦區(qū)神經(jīng)元突觸丟失及樹突萎縮，腦成像研究證實抑郁患者的這2 個腦區(qū)體積縮小、突觸減少，而單次給予Ket 快速增加PFC 錐體神經(jīng)元突觸功能和數(shù)量，且快速逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的這些神經(jīng)元突觸的丟失［43］。Ket 給藥2 h 可導(dǎo)致突觸蛋白（包括GluA1）水平增加，這與Ket 抗抑郁起效時間一致的［44］。

表1 近年獲得美國FDA突破性藥物或快速通道資格的主要抗抑郁新藥

關(guān)于Ket 快速抗抑郁作用機(jī)制有不同假說，最受關(guān)注的是“去抑制假說”。該觀點首次提出是由于發(fā)現(xiàn)Ket（整體給藥30 min后）快速增加嚙齒動物PFC 胞外Glu 水平，且該作用僅在低劑量Ket 給藥時才出現(xiàn)［32，45］。研究表明，低劑量Ket 選擇性阻斷GABA 中間神經(jīng)上的NMDA受體，解除了GABA 能中間神經(jīng)元對Glu 能錐體神經(jīng)元的抑制作用，導(dǎo)致Glu突釋；進(jìn)而引起B(yǎng)DNF快速釋放（而非BDNF基因表達(dá)），通過激活BDNF-mTOR通路快速增強(qiáng)錐體神經(jīng)元的突觸數(shù)量和功能，這可能代表了快速起效抗抑郁藥獨特機(jī)制［32，45］。該發(fā)現(xiàn)也使mTORC1成為誘人的藥物靶點，Navitor生物公司研發(fā)的NV-5138通過與sestrin 結(jié)合激活mTORC1。單次口服NV-5138 增強(qiáng)mPFC 中mTORC1 通路功能，具有快速抗抑郁活性且可持續(xù)7 d［32，46］。此外，單次給予NV-5138 增加mPFC 突觸數(shù)量功能及突觸蛋白水平，在這一過程中BDNF 是必需的。研究證實，BDNF在Ket快速起效中發(fā)揮了重要作用，Ket的抗抑郁作用在條件性敲除BDNF 小鼠上消失了，且PFC注射BDNF功能性阻斷抗體可阻斷Ket抗抑郁作用［47-48］。因此，BDNF 釋放是激活突觸蛋白合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.2 GABAA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

Glu-GABA信號通路穩(wěn)態(tài)的異常被認(rèn)為介導(dǎo)許多神經(jīng)精神病。免疫組化分析揭示抑郁患者PFC中各類GABA能中間神經(jīng)元減少［49］，而GABA功能缺失也確實導(dǎo)致“抑郁樣”行為［50］，提示GABA中間神經(jīng)元在抑郁癥患病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，Glu-GABA穩(wěn)態(tài)可能與GABA 中間神經(jīng)元變化有關(guān)［32］。近年來，一個令人振奮研究結(jié)果是靜脈注射神經(jīng)類固醇四氫孕酮（SAGE-547，即別孕烯醇酮）在產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression，PPD）女性中具有快速抗抑郁作用［51］。四氫孕酮是突觸及觸外GABAA受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是其通過與δ 亞基調(diào)節(jié)GABA 中間神經(jīng)元的點燃［52］。PPD 與分娩時四氫孕酮驟降有關(guān)，而在孕期則孕酮源性神經(jīng)類固醇非常高［32，52］。據(jù)報道，敲除δ 亞基的小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為且產(chǎn)后期有異常的母育行為［53］。臨床研究報道，持續(xù)iv 別孕烯醇酮在24～48 h 對重度PPD 女性產(chǎn)生抗抑郁療效［51］。近日別孕烯醇酮已獲得FDA 批準(zhǔn)上市。此外，Sage 公司研發(fā)了可口服的四氫孕酮類似化合物SAGE-217，對男女重度抑郁患者都有療效。SAGE-217 已獲突破性治療資格（表1），很快將進(jìn)入Ⅲ期臨床［54-55］。

由于四氫孕酮還有抗炎［56］、促進(jìn)睡眠［57］、保護(hù)腦損傷［56］和促進(jìn)神經(jīng)元再生［58］等重要作用，因此可能用于治療抑郁癥的共生疾?。此臍湓型档停?，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）、慢性痛、神經(jīng)創(chuàng)傷、酒精依賴、煙堿依賴和PPD等。目前，四氫孕酮相關(guān)的系列療法正在被研究用于治療PTSD，其中包括低劑量SSRI（所用劑量可增加腦內(nèi)四氫孕酮水平，但又不足以阻斷5-HT重攝取）、四氫孕酮前體（如孕烯醇酮）以及其他增加GABA能的神經(jīng)類固醇藥物等［59-60］。

3.3 非單胺策略新藥：TSPO配體YL-IPA08

事實上，腦內(nèi)源性四氫孕酮可由18 ku 轉(zhuǎn)位蛋白（translocator protein 18 ku，TSPO）介導(dǎo)的方式在腦內(nèi)合成。腦內(nèi)TSPO 主要位于膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外膜上，是介導(dǎo)腦內(nèi)膽固醇進(jìn)入線粒體和合成神經(jīng)類固醇（包括四氫孕酮）的重要蛋白。神經(jīng)類固醇與GABAA受體上相應(yīng)位點結(jié)合誘導(dǎo)該受體構(gòu)象發(fā)生改變，調(diào)節(jié)中樞興奮和HPA軸功能［56，61］。本實驗室采用TSPO 敲除動物和病毒過表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，TSPO-/-與TSPO+/+小鼠雖對慢性應(yīng)激具有相同的敏感性（即應(yīng)激后抑郁-認(rèn)知行為表型相同），但令人驚喜的是，TSPO選擇性激活劑AC-5216 在野生型小鼠上快速（2～3 d）產(chǎn)生抗焦慮、抗抑郁和促認(rèn)知作用，且快速增強(qiáng)突觸可塑性是其重要機(jī)制，而在敲除小鼠上無此作用，明確了TSPO 的藥理學(xué)靶標(biāo)價值。此外，本實驗研究還發(fā)現(xiàn)TSPO 通過對抗炎性損傷而增強(qiáng)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生［62］。這些研究為基于膠質(zhì)細(xì)胞的精神疾病治療理論提供了新思路。進(jìn)而，我們首次發(fā)現(xiàn)TSPO 是PTSD 的潛在重要靶標(biāo)，TSPO 及其介導(dǎo)的四氫孕酮釋放是抗PTSD、抗焦慮-抑郁行為的重要環(huán)節(jié)［63-68］。這些提示，通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞增強(qiáng)海馬神經(jīng)元再生與突觸可塑性，可能代表著不同于現(xiàn)有藥物的全新機(jī)制。

基于此，本實驗室設(shè)計篩選得到的1.1 類抗焦慮、抗抑郁候選新藥YL-IPA08，并獲系列專利授權(quán)；與一線SSRI類藥物相比，YL-IPA08 具有快速抗焦慮-抑郁效應(yīng)、兼可增強(qiáng)認(rèn)知，且無鎮(zhèn)靜催眠、肌松、運動平衡障礙和認(rèn)知損傷等缺陷，表現(xiàn)出良好的效應(yīng)特點與成藥性［63-67］。該化合物的發(fā)現(xiàn)，提示GABAA受體為代表的非單胺靶點在抑郁癥發(fā)生和治療中的重要作用。

綜上所述，腦內(nèi)Glu/GABA 間的平衡穩(wěn)態(tài)興奮/抑制（excitation/inhibition，E/I 平衡）在快速突觸可塑性調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用；我們前期研究發(fā)現(xiàn)，YL-0919 和YL-IPA08 在慢性應(yīng)激模型上3 d 均可快速產(chǎn)生抗抑郁作用，同時增強(qiáng)突觸數(shù)量和樹突復(fù)雜性，它們都涉及GABAA受體的功能以及E/I 平衡穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，提示GABA中間神經(jīng)元可能是單胺能藥物（如YL-0919）和非單胺能藥物（如YL-IPA08）快速起效抗抑郁的重要匯聚點，還可能介導(dǎo)著錐體神經(jīng)元興奮性的調(diào)控并最終快速達(dá)成E/I 平衡，這或許是快速抗抑郁的重要機(jī)制。

4 單胺-非單胺（即5-HT-Glu/GABA）長反饋神經(jīng)環(huán)路候選假說的提出

神經(jīng)生物學(xué)研究表明，PFC 和DR 之間存在神經(jīng)長投射方式的解剖學(xué)聯(lián)系［69］，即DR的5-HT神經(jīng)元長投射至PFC（還包括海馬和杏仁核等），調(diào)節(jié)GABA 中間神經(jīng)元和Glu 錐體神經(jīng)元興奮性；而PFC 的錐體神經(jīng)元長投射至DR 調(diào)節(jié)5-HT 神經(jīng)元活性。研究證實，5-HT 在PFC 的釋放依賴于興奮性Glu 轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活，而PFC 投射到DR 的神經(jīng)纖維可抑制應(yīng)激行為［70-71］。PFC的Glu能神經(jīng)元優(yōu)先靶向激活DR 的5-HT 能神經(jīng)元，并激活DR 的5-HT 神經(jīng)元是依賴谷氨酸釋放的。另外的研究發(fā)現(xiàn)，DR 中存在許多GABA 中間神經(jīng)元，并且存在GABAA受體，激活該受體可抑制5-HT釋放［72］。

結(jié)合本實驗室和國外同行研究，我們認(rèn)為單胺能靶標(biāo)和非單胺能靶標(biāo)均可能是介導(dǎo)抗抑郁快速起效的重要環(huán)節(jié)。多靶標(biāo)單胺能新藥羥哌吡酮（YL-0919）是全新結(jié)構(gòu)的5-HT1A和5-HT6激動劑及5-HT 重攝取抑制劑，非單胺能新藥YL-IPA08 是選擇性TSPO 激動劑，通過提高腦內(nèi)四氫孕酮調(diào)控GABA 神經(jīng)功能；二者的共同點是：①均起效快速且毒副作用低；②均有促認(rèn)知活性；③均對GABA神經(jīng)元興奮性有調(diào)控作用。這些為單胺（5-HT）與非單胺（GABA）2 方面研究進(jìn)一步聚焦，發(fā)現(xiàn)完整的快速起效調(diào)控環(huán)路提供了線索。我們認(rèn)為，DR和PFC 兩腦區(qū)中均存在著單胺（5-HT）和非單胺（Glu-GABA系統(tǒng)）交互作用的界面（圖3），即：①在DR中，以5-HT神經(jīng)元為中心的Glu-GABA 調(diào)節(jié)界面，5-HT 神經(jīng)元活性受到來自PFC 的錐體神經(jīng)元長投射（通過AMPA受體）以及來自附近GABA中間神經(jīng)元（通過GABAA受體）的調(diào)節(jié)；②在PFC（還包括海馬等）中，以Glu-GABA 為中心的5-HT等受體調(diào)節(jié)界面，Glu錐體神經(jīng)元和GABA神經(jīng)元受到來自DR 的5-HT 長投射調(diào)節(jié)（通過5-HT 受體）。且這2 個腦區(qū)之間又組成了單胺能與非單胺能相互銜接的長程反饋神經(jīng)環(huán)路（即單胺-非單胺交互作用環(huán)路）。基于此，提出介導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)的“單胺（5-HT）-非單胺（Glu/GABA）長反饋神經(jīng)環(huán)路假說”，我們認(rèn)為該環(huán)路的快速啟動激活以及持續(xù)的正性強(qiáng)化可能是快速抗抑郁的重要機(jī)制，這使PFC等腦區(qū)快速達(dá)到E/I 平衡，并通過BDNF-mTOR 通路等快速增強(qiáng)突觸可塑性。

圖3 快速起效抗抑郁的5-HT-Glu/GABA長反饋神經(jīng)環(huán)路. 5-HT：5-羥色胺；Glu：谷氨酸；GABA：γ-氨基丁酸；E/I 平衡：興奮/抑制平衡；SSRI：5-HT重攝取抑制劑；mTOR：哺乳動物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；AMPA：α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體.

基于該環(huán)路，至少應(yīng)該有5 個快速起效抗抑郁的啟動策略：①快速E/I 平衡調(diào)節(jié)，即通過拮抗M1或NMDA 等受體解除GABA 神經(jīng)元對Glu 錐體神經(jīng)元的抑制，或直接激活Glu 錐體神經(jīng)元（如mGluR2/3拮抗劑、AMPA激動劑），或GABAA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（或反向激動劑）等；如Ket，YL-IPA08和SAGE-217屬于該類。②同時調(diào)控5-HT神經(jīng)元活性和E/I 平衡（即同時增強(qiáng)單胺-非單胺環(huán)節(jié)），即一方面基于5-HT1A和5-HT1B等突觸前自身受體拮抗劑（或部分激動劑）使受體快速失敏，促進(jìn)DR 的5-HT大幅釋放；同時通過5-HT1A等突觸后受體激活Glu錐體神經(jīng)元（或解除其抑制），如YL-0919和維拉佐酮。③直接激活mTORC1，導(dǎo)致BDNF-mTOR通路激活，引起錐體神經(jīng)元突觸數(shù)量和功能的快速增加，如NV-5138。④刺激腦內(nèi)BDNF 的快速釋放或濃度增加（不是BDNF 基因表達(dá)，而是釋放）。⑤正向變構(gòu)調(diào)節(jié)突觸及突觸外GABAA受體。

SSRI 等之所以起效緩慢的機(jī)制可能是不能快速實現(xiàn)E/I平衡，即提高PFC的5-HT水平后，通過系列5-HT受體（包括14種亞型）非特異性的、間接調(diào)節(jié)E/I 穩(wěn)態(tài)，而這個適應(yīng)性調(diào)節(jié)過程需要較長時間重新達(dá)到E/I 平衡；我們最近的研究也發(fā)現(xiàn)，氟西汀單次給藥并不能直接興奮PFC 錐體神經(jīng)元。而YL-0919 和Ket 一樣，單次給藥可激活Glu 錐體神經(jīng)元（通過5-HT1A受體解除GABA 神經(jīng)元抑制作用），并導(dǎo)致BDNF 快速釋放。另外，SSRI 可增加BDNF基因表達(dá)（而非腦內(nèi)釋放），這需要2～3周時間。這些提示非單胺系統(tǒng)調(diào)控（E/I 平衡）可能是快速起效的主要啟動環(huán)節(jié)。

基于該候選假說，我們認(rèn)為腦內(nèi)不存在排除單胺（如5-HT）之外的非單胺機(jī)制，二者是相互偶聯(lián)的，組成了正性強(qiáng)化長反饋環(huán)路，導(dǎo)致該環(huán)路的快速激活的單胺和（或）非單胺靶標(biāo)策略可能是未來重要方向，但還有一些問題需要深入研究，包括①快速E/I 平衡的精細(xì)調(diào)控機(jī)制是什么？②DR 中5-HT 神經(jīng)元激活和失敏的機(jī)制；③該環(huán)路是否存在男女敏感性的差異；④該環(huán)路與人體其他系統(tǒng)（如腸道菌群）的關(guān)系等等。相信相關(guān)深入研究將為闡明快速治療抑郁癥的腦機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

5 結(jié)語

抗抑郁藥發(fā)展的60 余年總體上是新藥物-新理論循環(huán)反復(fù)發(fā)展的過程，丙咪嗪等藥物的誕生催生了經(jīng)典單胺假說，并指導(dǎo)了現(xiàn)有主要一線藥物的研發(fā)，隨著新藥發(fā)展，現(xiàn)代單胺策略使更快速、更低毒副作用成為可能，而今年S-Ket 等快速起效抗抑郁藥物的上市為非單胺理論（策略）開辟了廣闊前景。通過總結(jié)本實驗室新藥研究和國內(nèi)外進(jìn)展，作者提出介導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)的“單胺（5-HT）-非單胺（Glu/GABA）長反饋神經(jīng)環(huán)路”候選假說，以及基于該假說的5 方面的潛在研發(fā)策略，希望這些策略為發(fā)展未來新一代抗抑郁藥提供潛在突破口，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)快速抗抑郁候選靶標(biāo)提供有益的借鑒。

致謝：感謝張黎明副研究員和張有志研究員在成文過程中提出的寶貴建議；感謝尹勇玉博士參與文獻(xiàn)調(diào)研和補(bǔ)充。謹(jǐn)以此文紀(jì)念抗抑郁發(fā)展的60年歷程。