卵巢過度刺激綜合征的預(yù)防策略

姚 禹，閆 陽

（鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450052）

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)體外受精(IVF)期間超促排卵治療過程中出現(xiàn)的一種醫(yī)源性并發(fā)癥，其發(fā)生與用藥類型、劑量、治療方法、療效長短、患者本身對(duì)藥物的反應(yīng)差異等密切相關(guān)。根據(jù)相關(guān)報(bào)道[1]，卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率為1～14%，重度患者可達(dá)0.5%～2%。OHSS的發(fā)病機(jī)制可能與多種炎性介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子有關(guān)，特別是卵巢腎素原-腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，血管滲透因子、血管內(nèi)皮生長因子、白介素-6、胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子α和β、成纖維細(xì)胞生長因子等。此外，hCG激活RAS，這在患OHSS婦女的卵泡液中的高活性腎素中證實(shí)。在OHSS患者中，毛細(xì)血管增生，通透性增加，出現(xiàn)體液外滲、腹水等。

OHSS嚴(yán)重程度應(yīng)根據(jù)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的分類方案進(jìn)行分級(jí)。根據(jù)英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)提示，卵巢大小與OHSS嚴(yán)重程度不一定有相關(guān)性，因?yàn)槁殉泊笮≡谳o助生殖過程中受到卵泡抽吸術(shù)的影響。有任何極危重表現(xiàn)的OHSS患者應(yīng)該按下述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[2]。

OHSS的預(yù)防是基于其預(yù)測。沒有一種方法可以完全避免OHSS。OHSS主要危險(xiǎn)因素包括年齡低于35歲、低BMI、多囊卵巢綜合征（PCOS）、有患OHSS既往史。日觸發(fā)大量的生長卵泡（卵泡數(shù)量＞ 14個(gè)，直徑為11 mm）合并血清雌二醇大于4000 ng/L被認(rèn)為是OHSS顯著的危險(xiǎn)因素。最近研究表明，GnRH降調(diào)方案可增加患者對(duì)促性腺激素的敏感性，使OHSS的發(fā)生率增高，因此認(rèn)為GnRH降調(diào)方案也是OHSS的一個(gè)危險(xiǎn)因素。另有文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)卵巢體積大、竇卵泡數(shù)目（AFC)多與OHSS的嚴(yán)重程度有關(guān)。

美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)在《中重度卵巢過度刺激綜合征的預(yù)防和治療的臨床指南》將OHSS預(yù)防分為A、B和C三級(jí)（A級(jí)為有絕對(duì)可信證據(jù)推薦或反對(duì)、B級(jí)為有相對(duì)可靠證據(jù)支持或反對(duì)、C級(jí)為支持或反對(duì)的證據(jù)都不足夠）[3]。本文在評(píng)估和監(jiān)測住院患者OHSS、各種藥物和醫(yī)療策略的臨床和生化途徑時(shí)，也將收集的證據(jù)進(jìn)行了分級(jí)。

1 一級(jí)預(yù)防

OHSS的一級(jí)預(yù)防是根本，主要是謹(jǐn)慎使用促排卵藥物，但這也可能導(dǎo)致臨床妊娠率的降低。

1.1 早期生物預(yù)測標(biāo)志物的監(jiān)測

Broer等人對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧和meta分析得出結(jié)論：AFC和AMH的組合是預(yù)測卵巢過度刺激（COS）可能性的最佳生物標(biāo)志。我們可利用AFC和AMH來為患者量身定制最合適的FSH劑量的方案[4]，在《中重度卵巢過度刺激綜合征的預(yù)防和治療的臨床指南》中被劃分為B級(jí)證據(jù)。竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）可指示現(xiàn)存卵泡的數(shù)量，在育齡期可以平穩(wěn)地減少。其減少的程度可以指示始基卵泡池的大小[5]?？姑缋帐瞎芗に兀ˋMH）主要由竇前卵泡和小竇卵泡分泌。它和AFC密切相關(guān)。當(dāng)基礎(chǔ)AMH濃度高于3.5 ng/ml時(shí)，則預(yù)示著卵巢高反應(yīng)性。因此對(duì)于這種卵巢高反應(yīng)性患者，可給予較為溫和的刺激以避免卵巢過度刺激[4、6]。B級(jí)證據(jù)也包括PCOS、高雌二醇峰值、多個(gè)卵泡發(fā)育及獲卵數(shù)目，其界值分別為發(fā)育卵泡為25個(gè)，雌二醇峰值＞3500 pg/mL，獲卵數(shù)為4枚。

分類級(jí)別 癥狀/體征輕度 腹脹輕度腹痛卵巢大?。? cm中度 中度腹痛惡心（伴或不伴嘔吐）超聲證實(shí)有腹水卵巢的大小為8～12 cm腹水（伴或不伴胸水）重度 少尿（＜300 ml /d 或＜30 ml/h）紅細(xì)胞壓積＞ 0.45低鈉血癥（鈉＜135 mmol/l）低滲透壓（滲透壓＜282mOsm/kg）高鉀血癥（鉀＞ 5 mmol/l）低蛋白血癥（血清白蛋白＜35 g /l）卵巢的大小＞ 12 cm極重度 張力性腹水/大量胸水紅細(xì)胞壓積＞ 0.55白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞ 25 000 /ml少尿/無尿血栓栓塞ARDS

此外最新研究表明，觸珠蛋白、纖維蛋白原和脂蛋白脂肪酶在OHSS中具有較高的敏感性和特異性，它們可能作為PCOS患者發(fā)生OHSS的有效早期生物預(yù)測標(biāo)志物[7]。

1.2 排卵誘導(dǎo)方案

OHSS的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)根據(jù)歷史、體檢、超聲結(jié)果和AFC來評(píng)估。患有PCOS患者OHSS風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于PCOS患者排卵誘導(dǎo)，應(yīng)用最低的促性腺激素劑量。Step-up方案被認(rèn)為優(yōu)于step-down方案。在升壓方案中，以低劑量促性腺激素（75 IU）開始誘導(dǎo)排卵。14天后，只有當(dāng)卵巢反應(yīng)適當(dāng)，且直徑大于10毫米的生長卵泡尚未發(fā)育時(shí)，才能適當(dāng)增加促性腺激素的劑量，直至至少產(chǎn)生1個(gè)超過18毫米的濾泡。

1.3 二甲雙胍

最近有研究表明：若要實(shí)質(zhì)性地降低中度至重度OHSS的發(fā)生率，不能僅將hCG替換成GnRH激動(dòng)劑，二甲雙胍在刺激周期中被使用以降低中度至重度OHSS發(fā)生率的作用將不可替代[2]。同時(shí)最近的Cochrane評(píng)價(jià)，基于8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)798例，也得出結(jié)論：二甲雙胍顯著降低了63%的OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，并增加臨床妊娠率，且對(duì)活產(chǎn)率沒有影響。推薦在COS前至少2個(gè)月使用二甲雙胍以防止OHSS，每日劑量在1000和2000 mg之間。

1.4 芳香酶促排卵抑制劑

最新的研究表明，相比于使用小劑量的阿司匹林，高選擇性芳香化酶抑制劑來曲唑降低早發(fā)型中度至重度OHSS的發(fā)生率的作用更加突出，尤其是在高危婦女人群中其作用更加明顯。其機(jī)制可能是通過溶黃體效應(yīng)而并非通過調(diào)節(jié)VEGF來降低血清雌二醇濃度[8]。

1.5 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRHa替代hCG誘導(dǎo)方案

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRHa可以誘導(dǎo)較短周期的促性腺激素激增(24～36 h)。大量的研究表明相比起用hCG觸發(fā)，雖然兩者所得的妊娠成功率大致相同，但是GnRHa可以實(shí)質(zhì)性地減低OHSS的風(fēng)險(xiǎn)[9]。hCG的半衰期超過24小時(shí)，而GnRHa不僅半衰期比hCG短，還可以誘導(dǎo)足量的LH使卵泡成熟。此外使用GnRHa能顯著地降低VEGF的mRNA轉(zhuǎn)錄水平和卵泡液中其他血管活性因子的表達(dá)，相比起黃體滑行的方法已經(jīng)有了較有意義的結(jié)果[10]。另據(jù)研究報(bào)道在體外受精中使用GnRHa實(shí)際上消除了高危婦女在胚胎冷凍技術(shù)中發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)[11]，因此推薦使用GnRHa誘導(dǎo)聯(lián)合冷凍胚胎的方法來降低OHSS的發(fā)生率[12]。

1.6 使用促性腺激素釋放激素拮抗劑

最新的Cochrane meta分析表明，相比于單純限制使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，OHSS的高?；颊咴诮邮艽傩韵偌に剞卓顾幏桨负螅卸群椭囟萇HSS的發(fā)生率將會(huì)更低。此外，最新的研究表明，GnRH拮抗劑預(yù)防OHSS的方案適用于年齡低于40歲且首次接受體外受精的婦女[2]。

2 二級(jí)預(yù)防

對(duì)COS有較大反應(yīng)的患者應(yīng)該實(shí)行二級(jí)預(yù)防措施。原則是減少或避免hCG黃體支持（黃體滑行）、降低血管活性因子的生成或者生理活性并且適時(shí)終止妊娠。

2.1 胚胎的冷凍保存

有OHSS發(fā)病跡象的患者可以實(shí)施凍融胚胎移植，以避免由于妊娠早期高水平內(nèi)源性hCG刺激所導(dǎo)致的遲發(fā)型OHSS。根據(jù)最近的研究報(bào)告，預(yù)防OHSS最有效的方法是使用GnRHa觸發(fā)，然后冷凍所有胚胎[13]。Edson Borges的研究也支持這一觀點(diǎn)：冷凍所有胚胎不僅降低OHSS的發(fā)生率而且能夠提高妊娠率和胚胎種植率，因此推薦使用GnRHa誘導(dǎo)聯(lián)合冷凍胚胎的方法來降低OHSS的發(fā)生率[14]。

2.2 鈣

Naredi和Karunakaran報(bào)道，鈣輸注能防止嚴(yán)重OHSS，但觀察到的效果并不比卡麥角林的更大。據(jù)推測，鈣劑能夠抑制腎素的分泌從而降低血管緊張素Ⅱ的合成，從而減少血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生。在一項(xiàng)針對(duì)200名高危OHSS人群的研究中，鈣劑注射組的OHSS發(fā)生率僅為7%，遠(yuǎn)低于生理鹽水對(duì)照組的23%（P=0.002），且妊娠率不受影響[15]。將鈣劑注射與卡麥角林的效果進(jìn)行比較，將202個(gè)OHSS高危女性隨機(jī)分組，一組（98例）從扳機(jī)日給予卡麥角林0.5 mg/d，連服8 d，另一組（104例）取卵日起鈣劑靜滴，連用4 d[16]。鈣劑組有9例發(fā)生了OHSS（9.2%），卡麥角林組有16例發(fā)生了OHSS（15.4%），鈣劑組傾向于更好地預(yù)防了OHSS的發(fā)生，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于加用克羅米芬能否降低OHSS的發(fā)生率，目前有少量研究發(fā)表且結(jié)論不一。

2.3 多巴胺激動(dòng)劑(卡麥角林)

卡麥角林是一種多巴胺激動(dòng)劑，成功地減少中度OHSS(OR=0.38，95%CI=0.19-0.78)的發(fā)病率,對(duì)臨床妊娠率和流產(chǎn)率沒有顯著影響。2013年10月28日～2015年7月31日，在開羅一所大學(xué)醫(yī)院的IVF單元進(jìn)行一組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。接受IVHS/ICSI認(rèn)為有OHSS風(fēng)險(xiǎn)的患者被隨機(jī)分配到滑行，卡麥角林或聯(lián)合滑行和卡麥角林，以此評(píng)估OHSS發(fā)生率和程度。根據(jù)每個(gè)協(xié)議分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示聯(lián)合組早期OHSS發(fā)生率最低（P=0.002）。即與單獨(dú)使用任何一種治療相比，聯(lián)合滑行和卡麥角林與較低OHSS率相關(guān)[17]。此外，研究表明，卡麥角林可降低紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、腹腔積液量和中度OHSS率，并且對(duì)雌二醇水平無影響。同樣，由唐等人的Cochrane綜述得出結(jié)論，盡管卡麥角林無法預(yù)防嚴(yán)重的OHSS，但它可有效地降低中度OHSS的發(fā)病率，對(duì)臨床妊娠率和流產(chǎn)率沒有顯著影響。因此，建議從hCG觸發(fā)當(dāng)天開始口服卡麥角林，劑量為每天0.5毫克，服用8天。

2.4 穿刺抽吸胸腹水和卵泡液

在OHSS患者中，大量腹水壓迫腎臟，使腎靜脈回流受阻，當(dāng)持續(xù)少尿、腎功能受損、呼吸困難或嚴(yán)重不適時(shí)，需放腹水。近年有學(xué)者認(rèn)為通過抽吸胸腹水和卵泡液，可降低多種炎性介質(zhì)和炎性因子在濃度，降低血管通透性，從而促進(jìn)病情康復(fù)。河北邢臺(tái)某醫(yī)院選擇該院2015年3月～2018年4月期間收治的重度卵巢過度刺激綜合征患者69例參與研究，根據(jù)治療方法差異劃分為1組和2組，1組共計(jì)納入30例，接受常規(guī)治療，2組共計(jì)納入39例，接受穿刺抽吸等治療方法，對(duì)比兩組患者的臨床療效。結(jié)果顯示2組住院時(shí)間縮短，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，妊娠結(jié)局和并發(fā)癥情況組間無顯著差異[18]。

3 結(jié) 語

OHSS的發(fā)病機(jī)制雖未完全明了，但早期發(fā)現(xiàn)OHSS高危因素并根據(jù)其早期生物預(yù)測指標(biāo)制定個(gè)體化促排卵方案，對(duì)有效預(yù)防OHSS發(fā)生具有重要作用。而在出現(xiàn)OHSS后，應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)與超聲診斷結(jié)果明確OHSS分級(jí)，采取針對(duì)性治療，以此提高OHSS治療效果及ART成功率。由于治療OHSS方案的復(fù)雜性和其他藥物的混雜，低劑量hCG、克羅米芬、支持?jǐn)U容劑用于預(yù)防和治療OHSS的證據(jù)不足(C級(jí)證據(jù))。因此，仍需更大樣本量以及后續(xù)隨訪來佐證聯(lián)合多重方法預(yù)防OHSS的有效性。