左乙拉西坦與卡馬西平治療兒童難治性癲癇的療效*

趙喜明， 孫志清**， 蘇全平

(1.青島大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 山東 臨沂 276003; 2.青島大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室， 山東 臨沂 276003)

癲癇是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，存在持續(xù)產(chǎn)生癲癇發(fā)作易感性特征，具有相對(duì)刻板性、反復(fù)性、發(fā)作性以及短暫性的特點(diǎn)[1]，我國(guó)每年癲癇發(fā)病率約為35/10萬(wàn)，兒童發(fā)病率是成人的10倍[2]。當(dāng)前對(duì)于癲癇的治療主要以藥物為主，經(jīng)正規(guī)治療后，大部分患兒病情可得到有效控制，但臨床中仍有20%～30%的患兒經(jīng)正規(guī)治療1年后，癲癇發(fā)作次數(shù)未能減少一半，成為難治性癲癇[3]。癲癇如果不能得到有效控制，長(zhǎng)期發(fā)作可導(dǎo)致患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)性改變，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育。傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療難治性癲癇療效存在局限性，尋找安全有效的輔助治療藥物是當(dāng)前研究的重點(diǎn)?？R西平為常見(jiàn)抗癲癇藥物，主要作用機(jī)制是抗驚厥，對(duì)于部分發(fā)作類型有作用，總體療效不佳。左乙拉西坦為一種新型廣譜抗癲癇藥物，可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，發(fā)揮抗癲癇作用。本研究將卡馬西平和左乙拉西坦分別用于兒童難治性癲癇治療，觀察其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月～2017年11月收治的難治性癲癇患兒92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)均經(jīng)臨床表現(xiàn)和腦電圖檢查確診為癲癇，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《兒童癲癇診斷與分類》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒均經(jīng)正規(guī)抗癲癇藥物兩種及兩種以上藥物治療6～12月后、癲癇發(fā)作頻率仍然未減少一半；(2)患兒年齡6～13歲，入院前2個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)在2次及以上；(3)患兒家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇家族史患兒、非難治性癲癇患兒、年齡<6歲或>13歲患兒、合并全身器質(zhì)性病變患兒、經(jīng)顱腦影像學(xué)(MRI或CT)檢查有占位性病變和腦內(nèi)血管畸形等患兒、無(wú)法按時(shí)接受隨訪患兒?；純翰〕?～9年，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒均分為觀察組和對(duì)照組，各46例，兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予卡馬西平片(唐山葵花藥業(yè)集團(tuán)生物制藥有限公司，0.1 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020406)治療，初始劑量為10～20 mg/(kg·d)，維持原來(lái)基礎(chǔ)劑量的基礎(chǔ)上，每周增加5～10 mg/(kg·d)，直至增加到目標(biāo)劑量20～30 mg/(kg·d)，加量期為3～7周，連續(xù)用藥6個(gè)月。觀察組給予左乙拉西坦片(比利時(shí) UCB Pharma S.A， 0.25 g，注冊(cè)證號(hào)H20110409)，初始劑量為10～20 mg/(kg·d)，維持原來(lái)基礎(chǔ)劑量的基礎(chǔ)上，每周增加5～10 mg/(kg·d)，直至增加到目標(biāo)劑量20～40 mg/(kg·d)，加量期為3～7周，連續(xù)用藥6個(gè)月。

表1 兩組難治性癲癇患兒一般資料對(duì)比Tab.1 General information comparison of both groups

1.3 觀察指標(biāo)

(1)評(píng)價(jià)療效[5]：完全控制為經(jīng)治療后腦電圖顯示正常，臨床癥狀完全緩解，癲癇無(wú)發(fā)作；顯效為經(jīng)治療后腦電圖顯示正常，臨床癥狀顯著緩解，癲癇發(fā)作次數(shù)減少75%以上；有效為經(jīng)治療后腦電圖有所改善，臨床癥狀緩解，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～75%；無(wú)效為經(jīng)治療后腦電圖和臨床癥狀無(wú)明顯改善，癲癇發(fā)作減少50%以下，治療總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。(2)統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療前后癲癇發(fā)作頻率。(3)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：采用韋氏兒童智力量表中國(guó)修定版(WISC-CR)[6]，包括言語(yǔ)分量表(背數(shù)、知識(shí)、領(lǐng)悟、分類、詞匯、算術(shù))和操作分量表(圖片排列、積木、填圖、迷津、拼圖、譯碼)兩個(gè)部分，將各項(xiàng)評(píng)分錄入惠城測(cè)試系統(tǒng)后，計(jì)算最終3種合成分?jǐn)?shù)，即全量表智商、操作智商和言語(yǔ)智商，分?jǐn)?shù)越高、提示認(rèn)知功能越好。(4)于治療前和治療6月后，采集患兒空腹靜脈血3 mL，抗凝離心處理后取上層血清，采用ELISA法檢檢測(cè)血清免疫球蛋白(lg)A、lgM及l(fā)gG水平，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組患兒治療6個(gè)月時(shí)，觀察組患兒治療總有效率較對(duì)照組顯著提高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 癲癇發(fā)作頻率

治療前兩組患兒癲癇發(fā)作頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒均癲癇發(fā)作頻率顯著減少(P<0.05)，且觀察組癲癇發(fā)作頻率較對(duì)照組更少(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組難治性癲癇患兒的臨床療效比較(n,%)Tab.2 Clinical efficacy comparison of both groups

表3 治療前后兩組難治性癲癇患兒的癲癇發(fā)作頻率比較次/月)Tab.3 Incidence rate comparison of epilepsy of both groups before and after treatment

2.3 認(rèn)知功能評(píng)分

治療前后采用WISC-CR對(duì)兩組患兒認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，治療前后對(duì)照組WISC-CR評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組WISC-CR各項(xiàng)評(píng)分均較治療前顯著提高(P<0.05)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 免疫指標(biāo)

治療前兩組患兒各項(xiàng)免疫指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患兒各項(xiàng)免疫指標(biāo)均顯著升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

組別n時(shí)間WISC-CR評(píng)分(分)全量表智商操作智商言語(yǔ)智商觀察組46治療前107.53±10.58110.27±12.9398.35±10.31治療后112.24±12.52(1)(2)116.58±13.05(1)(2) 106.37±10.24(1)(2)對(duì)照組46治療前108.31±11.29109.89±12.3598.18±10.30治療后109.35±10.27110.06±12.3999.27±9.86

(1)與治療前比較，P<0.05；(2)與對(duì)照組比較，P<0.05

組別n時(shí)間lgAlgGlgM觀察組46治療前1.03±0.498.46±1.170.78±0.52治療后1.70±0.53(1)(2)11.26±1.38(1)(2)1.27±0.56(1)(2)對(duì)照組46治療前1.10±0.528.23±1.230.75±0.53治療后1.45±0.50(1)9.58±1.34(1)1.02±0.55(1)

(1)與治療前比較，P<0.05；(2)與對(duì)照組比較，P<0.05

2.5 不良反應(yīng)

觀察組用藥期間，合并情緒異常1例，心悸2例，嗜睡1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%；對(duì)照組用藥期間，合并心悸2例，嗜睡2例，頭暈1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

癲癇為一種慢性腦功能障礙疾病，難治性癲癇發(fā)生與患兒體內(nèi)主穹隆蛋白(MVP)、多藥耐藥基因蛋白(MDR)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)過(guò)度表達(dá)有關(guān)，尤其是MVP的過(guò)度表達(dá)，在給予抗癲癇藥物治療后，可能將藥物從腦細(xì)胞內(nèi)泵到腦細(xì)胞外，降低腦內(nèi)藥物濃度，增加藥物耐藥性[7]。臨床中有1/3的癲癇患兒在使用抗癲癇藥物治療后難以控制，加上患兒治療依從性不高、用藥不當(dāng)?shù)纫蛩赜绊?，往往發(fā)展為難治性癲癇[8]。癲癇長(zhǎng)期發(fā)作可能導(dǎo)致患兒中樞神經(jīng)元功能紊亂，并伴有興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放、高碳酸血癥和低氧血癥等，均可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)性改變和興奮性升高，也會(huì)影響患兒情緒、降低注意力，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)和發(fā)育[9]。尤其是對(duì)于6～13歲期間的患兒，其處于學(xué)齡期階段，是生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段和智力發(fā)育黃金時(shí)期。因此，尋找有效的治療方法，對(duì)于降低患兒腦損傷，改善患兒預(yù)后尤為重要。

當(dāng)前對(duì)于兒童難治性癲癇的治療藥物主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、托吡酯和卡馬西平等，其主要作用機(jī)制是抗驚厥，對(duì)于部分發(fā)作類型有作用，總體療效不佳[10]。左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，是吡咯烷酮衍生物的鏡像異構(gòu)體，其主要通過(guò)與中樞神經(jīng)的突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷與神經(jīng)末梢突觸前膜蛋白的結(jié)合，達(dá)到控制神經(jīng)元異常放電和傳導(dǎo)作用[11]；同時(shí)，該藥物還可以通過(guò)解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)氨基丁酸能和甘氨酸能神經(jīng)元回路的抑制，間接性增強(qiáng)對(duì)大腦中樞神經(jīng)的抑制作用；此外，左乙拉西坦片還可以通過(guò)抑制海馬區(qū)CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高壓電激活的N型鈣通道，從而發(fā)揮抗癲癇作用[12-13]。以往左乙拉西坦只用于治療成人難治性癲癇，但隨著研究的不斷深入，也逐漸應(yīng)用于兒童難治性癲癇治療，且分析顯示，添加左乙拉西坦片可顯著提高臨床療效，且不增加患者神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究中，觀察組治療總有效率較對(duì)照組顯著提高，發(fā)作頻率較對(duì)照組顯著降低，提示左乙拉西坦治療效果優(yōu)于卡馬西平片，可顯著提高難治性癲癇患兒治療效果，控制癲癇發(fā)作頻率。

研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患兒的認(rèn)知功能相較于同齡健康者顯著降低[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，左乙拉西坦片可以通過(guò)上調(diào)大鼠海馬組織中神經(jīng)突觸素信使核糖核酸的表達(dá)改善癲癇大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[16]。本研究采用WISC-CR評(píng)估量表對(duì)患兒治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的全量表智商、操作智商和言語(yǔ)智商評(píng)分均較治療前顯著提高，且高于對(duì)照組，對(duì)照組治療前后各項(xiàng)評(píng)分無(wú)顯著改變。證實(shí)了上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，同時(shí)可能也與患兒治療后的癲癇發(fā)作頻率減少，患兒記憶能力和注意力中樞功能恢復(fù)有關(guān)。

相關(guān)研究表明，癲癇患兒發(fā)病中，腦部功能異常和應(yīng)激狀態(tài)會(huì)引發(fā)免疫功能紊亂，同時(shí)，癲癇發(fā)病和自身免疫細(xì)胞改變也有密切聯(lián)系[15]。本研究中，對(duì)患兒治療前后的免疫球蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩組治療后的lgA、LgG和lgM水平均較治療前顯著提高，且觀察組高于對(duì)照組，提示左乙拉西坦片治療兒童難治性癲癇可顯著改善患兒免疫功能。左乙拉西坦不良反應(yīng)輕微，常見(jiàn)為情緒行為異常、無(wú)力、頭暈、嗜睡、胃腸不適。本研究中，兩組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患兒均耐受，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%，與對(duì)照組的13.04%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示左乙拉西坦用藥安全。

綜上所述，左乙拉西坦治療兒童難治性癲癇較卡馬西平片療效好，可顯著減少癲癇發(fā)作頻率，提高患兒認(rèn)知功能和改善免疫功能，不良反應(yīng)輕微，患兒可耐受，值得臨床推廣和應(yīng)用。