替羅非班對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者血小板抑制率的影響及安全性評(píng)價(jià)

段小春，曾玉杰，劉梅顏

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是由于冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化斑塊破裂，急性血栓形成，堵塞冠脈導(dǎo)致相應(yīng)供血區(qū)域心肌細(xì)胞壞死的臨床急危重癥。而血小板的活化、聚集和釋放活性物質(zhì)是STEMI發(fā)病的關(guān)鍵因素，抗血小板及抗凝治療有助于抑制病情進(jìn)展和改善預(yù)后。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）能有效開通梗死相關(guān)血管，實(shí)現(xiàn)再灌注，減少主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生[1]。有研究報(bào)道氯吡格雷抵抗可能減弱抗血小板治療的療效，存在支架內(nèi)血栓、急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[2]，而增加藥物劑量則會(huì)帶來出血風(fēng)險(xiǎn)。替羅非班是血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻斷纖維蛋白原與GP Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板聚集。血栓彈力圖（TEG）分析儀能全面檢測(cè)凝血因子、血小板功能和纖維蛋白原水平，評(píng)估血小板功能，監(jiān)測(cè)抗血小板藥物療效。本研究應(yīng)用TEG評(píng)價(jià)替羅非班對(duì)行直接PCI的STEMI患者血小板功能的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象與分組入選2013年3月至2014年2月間于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心收治的STEMI患者82例，其中男性56例，女性26例。隨機(jī)分為替羅非班組（42例）和對(duì)照組（40例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：STEMI診斷符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]；持續(xù)性胸痛＞30 min；發(fā)病至入院＜12 h；符合急診PCI指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：貧血（血紅蛋白＜100 g/L）；血小板計(jì)數(shù)＜125×109/L；肝、腎功能異常；近2個(gè)月有嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)史；有腦血管病史；術(shù)前收縮壓＞180 mmHg和或舒張壓＞110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；既往行PCI及冠脈旁路移植術(shù)；活動(dòng)性出血；近1個(gè)月內(nèi)服用阿司匹林或氯吡格雷；長期應(yīng)用華法林；對(duì)替羅非班過敏者；妊娠及哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有入選患者PCI前均頓服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。替羅非班組于術(shù)前30 min內(nèi)給予鹽酸替羅非班（武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)公司，生產(chǎn)批號(hào)：061202），負(fù)荷劑量為10 μg/kg，靜脈推注3 min；繼而以0.15 μg/（kg·min）由微量泵持續(xù)泵入36 h。常規(guī)行冠脈造影，根據(jù)造影結(jié)果和心電圖判斷梗死相關(guān)血管，急診PCI只干預(yù)梗死相關(guān)血管，成功標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后血管狹窄程度＜20%，TIMI血流達(dá)到3級(jí)且無嚴(yán)重并發(fā)癥。替羅非班組術(shù)中給予肝素50～70 U/kg，監(jiān)測(cè)并維持活化凝血時(shí)間在200～250 s。對(duì)照組于PCI術(shù)前僅給予肝素100 U/kg，手術(shù)時(shí)間＞1 h追加肝素2000 U，維持活化凝血時(shí)間＞300 s。術(shù)后無出血并發(fā)癥的患者予以低分子肝素，持續(xù)5～7 d，長期口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。

1.2.2 血小板抑制率及血小板活性檢測(cè)于入組時(shí)、替羅非班使用24 h后和停用24 h后經(jīng)外周靜脈抽血，采用TEG 5000血栓彈力圖儀（美國Haemoscope公司）測(cè)量二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率（IPA），MAthrombin為由凝血酶誘導(dǎo)的凝塊強(qiáng)度，即血小板活性。

1.2.3 安全性評(píng)估記錄PCI后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況，包括死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建（PCI或冠脈旁路移植術(shù)）。記錄患者出血情況，主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl；小出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl；輕微出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），血紅蛋白濃度下降＜3 g/dl。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組在年齡、性別比例、合并疾病比例及體質(zhì)指數(shù)等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組血小板抑制率及活性比較與對(duì)照組比較，替羅非班組使用替羅非班治療24 h后血小板抑制率升高，而活性均下降，[（59.8±17.3）%vs. （80.3±8.6）%]，[（58.2±7.3）mmvs. （46.9±11.5）mm]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

2.3 兩組安全性指標(biāo)比較替羅非班組PCI后30 d MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，9.5%vs. 20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

3 討論

STEMI是心血管內(nèi)科常見的急危重癥，急性心肌梗死（AMI）的死亡率高達(dá)66.62%（農(nóng)村）和51.45%（城市）[4]。直接PCI和抗栓治療是AMI的主要治療手段。但心肌梗死患者直接PCI中可能發(fā)生無復(fù)流，影響長期預(yù)后[5]。心肌梗死患者直接PCI應(yīng)用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以降低MACE事件的發(fā)生率，改善長期預(yù)后[6]。大量循證醫(yī)學(xué)研究證明，AMI患者及時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可改善直接PCI后的心功能及長期預(yù)后。本研究應(yīng)用血栓彈力圖，觀察STEMI患者行直接PCI前以及術(shù)中給予替羅非班對(duì)血小板的影響，與對(duì)照組比較，替羅非班組應(yīng)用替羅非班24 h后血小板抑制率升高更加明顯。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料比較

表2 兩組血小板抑制率和活性比較

表3 兩組患者M(jìn)ACE及出血發(fā)生率比較（n，%）

在阿司匹林、氯吡格雷及肝素的聯(lián)合抗栓治療基礎(chǔ)上，及時(shí)行急診PCI，開通梗死相關(guān)血管，改善心肌灌注，可以明顯改善患者長期預(yù)后。ADMIRAL研究結(jié)果證實(shí)[7]，AMI患者行直接PCI應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可抑制血小板聚集導(dǎo)致的遠(yuǎn)端栓塞和微循環(huán)障礙，減少術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生，改善心肌灌注，進(jìn)而改善預(yù)后。STEMI的再灌注治療中，替羅非班聯(lián)合直接PCI可增加治療后TIMI3級(jí)血流比例，減少心肌梗死面積[8]。

TEG通過檢測(cè)血凝塊黏彈性的變化來反應(yīng)凝血、血小板聚集及纖溶等過程，與熒光比濁法有著良好的相關(guān)性[9]。TEG可以用于血小板功能檢測(cè)，而且快速、準(zhǔn)確、操作易標(biāo)準(zhǔn)化。TEG檢測(cè)還能有效預(yù)測(cè)冠心病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。研究發(fā)現(xiàn)TEG檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)支架置入冠心病患者遠(yuǎn)期缺血事件的價(jià)值優(yōu)于熒光比濁法[11]。

STEMI患者在直接PCI中，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班后可明顯抑制血小板聚集，減少術(shù)后30 d內(nèi)MACE事件的發(fā)生，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但本研究因入選病例有限，對(duì)于替羅非班的獲益仍需要大規(guī)模臨床研究來證實(shí)。