慢性心力衰竭患者血漿TIMP-4、sES水平變化及臨床意義

王懷龍，李格麗，唐超，嵇發(fā)明，聶素琴，許峰

心力衰竭（心衰）是多種心臟疾病的終末階段，具有較高的病死率。近年來隨著我國人口老齡化，我國慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)病率呈升高趨勢，嚴重威脅人們健康。目前，臨床上對于CHF主張早期診斷，早期治療。既往B型腦鈉肽（BNP）等標(biāo)記物是評價CHF病情進展與預(yù)后的主要指標(biāo)，但臨床應(yīng)用效果卻有所欠缺[1]。因此，探尋一種或多種可以早期、準(zhǔn)確指導(dǎo)CHF診療工作的指標(biāo)已成為臨床學(xué)者研究的重點。有研究發(fā)現(xiàn)，CHF起病及病情進展與神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心肌重構(gòu)具有顯著的相關(guān)性[2]。組織型金屬蛋白酶抑制劑4（TIMP-4）主要存在于心肌組織內(nèi)，可抑制金屬其質(zhì)酶激活，是參與心室重構(gòu)的重要因子[3]。而可溶性E選擇素（sES）能夠大量黏附于細胞膜，可以介導(dǎo)血小板-內(nèi)皮細胞生成血栓，二者均在CHF患者發(fā)病與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[4]。本研究對CHF患者血漿TIMP-4、sES水平變化及臨床意義進行分析，旨在為CHF的臨床診療工作提供有利的參考。

1 資料與方法

1.1 研究人群選擇2015年5月至2017年5月于東莞臺心醫(yī)院收治的CHF住院患者185例作為研究組（CHF組，n=185），納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會對CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[5]；②射血分數(shù)＜50%；③資料完整，并可以配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肺、腎、肝等臟器功能嚴重障礙，或患有腦血管疾??；②主動脈瘤、肥厚性心肌病、心肌炎、心臟壓塞、急性心源性休克等嚴重疾??；③存在糖尿病并發(fā)癥。根據(jù)紐約心功能（NYHA）分級進一步將CHF組分為心功能Ⅰ級組（n=30），心功能Ⅱ級組（n=59），心功能Ⅲ級組（n=63），心功能Ⅳ級組（n=33）。根據(jù)患者血脂、血糖匹配選擇同期體檢的健康體檢者50例作為對照組（n=50）。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且研究內(nèi)容已告知患者或其他家屬知情同意。

1.2 研究方法研究組在入院次日采集清晨空腹靜脈血10 ml，對照組于體檢當(dāng)日采集清晨空腹靜脈血6 ml，以3000 r/min離心10 min，血漿分離后放置在-80 ℃的冰箱內(nèi)待檢。通過雙抗體夾心酶聯(lián)合免疫吸附法（ELISA）測定樣本內(nèi)TIMP-4與sES水平，其中TIMP-4試劑盒由上海遠慕生物科技有限公司提供，sES試劑盒由上海滬震實業(yè)有限公司提供，具體操作嚴格按照說明書執(zhí)行。采用Triage快速定量儀（美國博適公司）檢測血漿BNP水平。采用多普勒超聲心動（飛利浦IE33型超聲儀，S5-1經(jīng)胸探頭，頻率3 MHz）測量受試者左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理通過SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，研究數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，其中計量資料以（x±s）表示，采用方差分析進行組間比較；應(yīng)用Person相關(guān)系數(shù)分析TIMP-4、sES水平與BNP及LVEF水平的相關(guān)性；檢驗水準(zhǔn)α=0.05。ROC曲線分析TIMP-4、sES、BNP對CHF的診斷性效能及聯(lián)合診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較研究組和對照組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）比較差異均不顯著（P＞0.05）（表1）。

2.2 各組血漿TIMP-4、sES、BNP以及LVEF水平比較CHF組患者血漿TIMP-4和LVEF水平顯著低于對照組，其水平隨著心功能分級的增加而顯著下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CHF組患者血漿sES、BNP水平顯著高于對照組，其水平隨著心功能分級的增加而顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 CHF組患者血漿TIMP-4與sES水平與BNP及超聲心動LVEF水平的相關(guān)性分析Person相關(guān)系數(shù)分析顯示，CHF患者血漿TIMP-4與BNP呈負相關(guān)（r=-0.743，P=0.001），與LVEF呈正相關(guān)（r=0.651，P=0.012）；sES水平與BNP呈正相關(guān)（r=0.757，P=0.002），與LVEF呈負相關(guān)（r=-0.598，P=0.009）。

2.4 TIMP-4、sES、BNP對CHF的診斷性效能及聯(lián)合診斷ROC曲線分析TIMP-4與CHF負相關(guān)，故取其倒數(shù)進行分析，其余指標(biāo)不變。TIMP-4、sES、BNP診斷CHF的ROC曲線下面積分別為0.918、0.732、0.895。三者聯(lián)合診斷價值（AUC=0.945）顯著高于單獨BNP（AUC=0.895），特異性為89.9%，敏感度為95.3%（圖1）。

表1 患者基線資料比較

表2 研究組和對照組各項生化指標(biāo)及血漿TIMP-4、sES水平比較（x±s）

圖1 TIMP-4、sES、BNP對CHF的診斷性效能及聯(lián)合診斷ROC曲線

3 討論

心力衰竭是因心肌病、心肌梗死、血流動力學(xué)負荷過重、炎癥等因素導(dǎo)致的心肌損傷，致使心肌功能與結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最后造成心室充盈功能低下或泵血。CHF是心力衰竭中的一種類型，是指持續(xù)存在的心力衰竭，可穩(wěn)定、失代償或惡化[6]。雖然現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)已在CHF的診療工作中取得較大進步，但早診斷、早治療仍是其治療的基本原則[7]。目前，臨床主要采用心動圖、BNP評價CHF病情進展與預(yù)后，但心動圖僅能反映心臟射血功能，BNP主要反映心功能情況，這些指標(biāo)不能反映心臟重構(gòu)情況，均有一定的應(yīng)用局限[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，心肌重構(gòu)是誘發(fā)CHF并促進疾病進展的重要原因，而心肌細胞與細胞外基質(zhì)變化是心肌重構(gòu)的基礎(chǔ)，所以細胞外基質(zhì)代謝因子與CHF病情具有顯著的相關(guān)性[9,10]。

基質(zhì)金屬蛋白酶能夠降解細胞外基質(zhì)代謝因子，而TIMP-4是基質(zhì)金屬蛋白酶的主要特異抑制劑，可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶作用，阻斷心肌細胞外基質(zhì)降解途徑，避免心室重構(gòu)[11]。有研究指出，心肌內(nèi)TIMP-4過低表達可以反映出心肌病所致心室重構(gòu)分子的相關(guān)機制，且與心室重構(gòu)密切相關(guān)[12]。sES是粘附分子家族的重要成員，主要由內(nèi)皮細胞分泌并釋放入循環(huán)，可以介導(dǎo)血小板、單核細胞與中性粒細胞等與內(nèi)皮細胞粘附，其循環(huán)水平提高可以有效反映出心功能惡化與心肌損傷程度[13]。有學(xué)者研究指出，sES與CHF伴糖尿病患者的生存率密切相關(guān)，同時也是評價CHF與急性心力衰竭預(yù)后的重要因子[14]。本研究發(fā)現(xiàn)CHF組患者TIMP-4、LVEF水平顯著低于對照組，其水平隨著心功能分級的增加而顯著下降；而sES、BNP則顯著高于對照組，且隨著心功能分級的增加而顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與Zhang等[15]和Vianello等[16]研究結(jié)果相符。提示血漿TIMP-4、sES與CHF發(fā)生有密切關(guān)系，同時也說明了TIMP-4、sES水平可以有效反映出CHF患者病情的嚴重程度。筆者認為TIMP-4主要發(fā)揮阻斷心室重構(gòu)的作用，而TIMP-4水平降低導(dǎo)致其抑制基質(zhì)金屬蛋白酶作用降低，因此出現(xiàn)CHF可能性降低。而sES可能通過介導(dǎo)血小板、單核細胞與中性粒細胞等與內(nèi)皮細胞粘附等導(dǎo)致CHF的發(fā)生[17]。Person相關(guān)系數(shù)分析顯示，血漿TIMP-4及sES水平與LVEF及血漿BNP水平具有一定的相關(guān)性，進一步說明兩指標(biāo)能反應(yīng)患者病情。但LVEF及BNP有一定的應(yīng)用局限，難以體現(xiàn)出CHF患者的心臟重構(gòu)狀況。在臨床上，CHF患者活動可受限，通過血液學(xué)指標(biāo)診斷及評估病情較為理想，故我們進一步進行了血漿TIMP-4、sES、BNP對CHF的診斷性效能及聯(lián)合診斷ROC曲線分析，結(jié)果提示三者聯(lián)合診斷價值較高，顯著高于單獨BNP的診斷效能。TIMP-4、sES水平在CHF患者中的變化不僅對其診斷具有較高的價值，也能進一步幫助我們深入了解CHF機制，找到新的治療靶點。

綜上所述，TIMP-4與sES可以有效反映CHF患者的病情程度，對CHF患者的診斷及病情評估具有較高的臨床有應(yīng)用價值。但是由于本次研究時間有限，加之樣本數(shù)量較小，對于TIMP-4與sES對CHF患者遠期生存率的影響仍有待進一步研究。