《2019 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)患者管理指南更新》關(guān)于血栓栓塞預(yù)防的解讀

齊書(shū)英，王冬梅

齊書(shū)英 教授

2019年1月28日，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）聯(lián)合美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）發(fā)布了《2019 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)患者管理指南》[1,2]，對(duì)2014版心房顫動(dòng)（房顫）指南進(jìn)行了重點(diǎn)更新，更新內(nèi)容涉及抗凝、卒中的非藥物預(yù)防、節(jié)律控制（復(fù)律和導(dǎo)管消融）、房顫合并急性冠脈綜合征的管理以及新增的部分內(nèi)容：房顫?rùn)z測(cè)篩查的新裝置和減輕體重。指南同期發(fā)表于Circulation、Heart Rhythm和J Am Coll Cardiol。

本次指南的12個(gè)更新要點(diǎn)為：

①依度沙班（Edoxaban）已加入到NOACs的隊(duì)列，可用于卒中預(yù)防（Ⅰ，B-R）。

②除了中度至重度二尖瓣狹窄或植入機(jī)械心臟瓣膜者，均建議NOACs優(yōu)先于華法林（Ⅰ，A）。

③使用抗凝藥物的決策不應(yīng)受到房顫為陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性的影響（Ⅰ，B）。

④應(yīng)在開(kāi)始NOACs治療之前檢測(cè)腎功能和肝功能，且至少每年檢測(cè)一次（Ⅰ，B-NR）。

⑤CHA2DS2-VASc評(píng)分男性≥2分、女性≥3分，肌酐清除率＜15 ml/min或透析的房顫患者，使用華法林或阿哌沙班進(jìn)行口服抗凝治療是合理的（Ⅱa，B-NR）。

⑥發(fā)生危及生命的出血或緊急手術(shù)時(shí)，推薦使用Idarucizumab逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用（Ⅰ，B-NR）。

⑦發(fā)生危及生命的出血時(shí)，Andexanet αlfa可用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用（Ⅱa，B-NR）。

⑧對(duì)于卒中風(fēng)險(xiǎn)增加、存在長(zhǎng)期抗凝禁忌證的房顫患者，可考慮經(jīng)皮左心耳封堵（Ⅱb，B-NR）。

⑨對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（心衰）且有癥狀的房顫患者，房顫導(dǎo)管消融以降低死亡率、減少心衰住院治療可能是合理的（Ⅱb，B-R）。

⑩對(duì)于接受過(guò)冠狀動(dòng)脈（冠脈）支架置入術(shù)、有風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，雙聯(lián)治療（氯吡格雷+利伐沙班15 mg/d或達(dá)比加群酯150 mg，bid）是合理的，與三聯(lián)治療相比可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B-R）。

?對(duì)于超重或肥胖的房顫患者，建議減重并行危險(xiǎn)因素干預(yù)（Ⅰ，B-R）。

?對(duì)于隱源性卒中（CS）且外部動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尚無(wú)定論的患者，植入心臟監(jiān)護(hù)儀對(duì)于檢測(cè)亞臨床房顫是合理的（Ⅱa，B-R）。

本次指南更新的上述12項(xiàng)內(nèi)容中，涉及血栓栓塞預(yù)防的9項(xiàng)，可見(jiàn)房顫血栓栓塞的危害嚴(yán)重及預(yù)防的重要性，說(shuō)明近期這個(gè)領(lǐng)域的循證證據(jù)更多。本文就血栓栓塞的預(yù)防和治療進(jìn)行解讀。

眾所周知，房顫的卒中預(yù)防不容忽視，同時(shí)，房顫患者具有高認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)，近期一項(xiàng)瑞士研究評(píng)估了房顫患者的認(rèn)知功能和腦損傷的關(guān)系[3]。房顫患者的卒中預(yù)防措施包括藥物抗凝、由外而內(nèi)的左心耳結(jié)扎/切除以及由內(nèi)而外的左心耳封堵。藥物抗凝華法林的應(yīng)用存在受藥物相互作用影響、治療窗窄及需進(jìn)行劑量調(diào)整及監(jiān)測(cè)等問(wèn)題，新型口服抗凝藥價(jià)格昂貴，且依從性較差。目前，中國(guó)口服抗凝藥的使用明顯低于西方[4,5]?？鼓幬锸褂貌蛔愕脑蛑?，醫(yī)生對(duì)抗凝治療的顧慮是重要因素之一。

1 抗凝方案的選擇

新指南將“抗栓（Antithrombotic）”替換為“抗凝（Anticoagulant）”，否定了單用抗血小板藥物治療在房顫患者血栓栓塞事件預(yù)防中的地位。

新指南增加了新批準(zhǔn)的Xa因子抑制劑依度沙班（Edoxaban）可用于卒中預(yù)防（Ⅰ，B-R），至此指南推薦的新型口服抗凝藥（NOACs）共有4種可用于非瓣膜性房顫患者的抗凝，即Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯。這些NOACs的高級(jí)別推薦得益于嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的大型臨床試驗(yàn)的良好結(jié)論（RELY，ROCKET-AF，ARISTOTLE和Engage AF）。

Engage AF試驗(yàn)[6]是迄今為止規(guī)模最大、時(shí)間最長(zhǎng)的抗凝藥物研究，在21 105例房顫患者中與華法林對(duì)照測(cè)試了兩種劑量（60 mg和30 mg）的Edoxaban，主要療效終點(diǎn)為腦卒中或全身栓塞，主要安全終點(diǎn)是大出血，次要終點(diǎn)為腦卒中、全身栓塞或心血管原因死亡的復(fù)合發(fā)生率，中位數(shù)隨訪(fǎng)2.8年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療期間主要終點(diǎn)的年血栓栓塞發(fā)生率華法林組（TTR 68.4%）為1.50%，高劑量依度沙班組為1.18%（HR=0.79；97.5%CI：0.63～0.99；P＜0.001），低劑量依度沙班組為1.61%（HR=1.07；97.5%CI：0.87～1.31；P=0.005）。安全性方面，華法林組的年大出血率為3.43%，而高劑量依度沙班組為2.75%（HR=0.80；95%CI：0.71～0.91；P＜0.001）和低劑量依度沙班組為1.61%（HR=0.47；95%CI：0.41～0.55；P＜0.001）。心血管疾病導(dǎo)致的年死亡率三組分別為3.17%，2.74%（HR=0.86；95%CI：0.77～0.97；P=0.01）和2.71%（HR=0.85；95%CI：0.76～0.96；P=0.008），次要終點(diǎn)發(fā)生率三組分別為：4.43%，3.85%（HR=0.87；95%CI：0.78～0.96；P=0.005）和4.23%（HR=0.95；95%CI：0.86～1.05；P=0.32）。證實(shí)Edoxaban預(yù)防卒中或血栓栓塞的效果不亞于華法林，并顯著減少大出血，接受較高劑量Edoxaban者中風(fēng)和血栓的發(fā)生率較華法林組減少21%，而出血事件高劑量Edoxaban組較華法林組減少20%，低劑量減少了53%，心血管原因死亡減少13%～14%。

指南仍強(qiáng)調(diào)了房顫患者是否使用抗凝與房顫的類(lèi)型（陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）無(wú)關(guān)，決策應(yīng)根據(jù)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc評(píng)分）來(lái)決定（Ⅰ，B）。

華法林和NOACs均可有效預(yù)防房顫患者的卒中。對(duì)比較NOAC和華法林的4個(gè)主要隨機(jī)對(duì)照研究（RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE，ENGAGE AF）進(jìn)行薈萃分析，包括42 411例患者接受NOACs、29 272例患者接受華法林治療，發(fā)現(xiàn)NOACs組與華法林相比可明顯減少卒中和非中樞性血栓栓塞19%，其中出血性卒中下降明顯，全因死亡率降低10%，顱內(nèi)出血減少一半，但消化道出血略增加。NOACs在各亞組中有效預(yù)防卒中的療效一致，但如果所在中心的TTR＜66%與≥66%相比，NOACs降低主要出血并發(fā)癥作用存有差異，提示對(duì)于華法林抗凝強(qiáng)度不穩(wěn)定的房顫患者（TTR＜66%），NOACs在保障有效性的同時(shí)，減少出血的作用更明顯。低劑量NOACs（達(dá)比加群酯110 mg，bid；依度沙班30 mg，qd）預(yù)防卒中和非中樞性血栓栓塞的有效性與華法林相似，出血性卒中和顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯減少[2]。

華法林的使用在國(guó)內(nèi)仍是重要的抗凝選擇，強(qiáng)調(diào)INR值穩(wěn)定在2～3，且TTR應(yīng)在65%以上。使用華法林時(shí)，在計(jì)算華法林抗凝治療的穩(wěn)定性TTR時(shí)，應(yīng)選擇不少于6個(gè)月的INR監(jiān)測(cè)值進(jìn)行計(jì)算，并排除最初6周的INR值。TTR＜65%、或6個(gè)月內(nèi)有2次INR＞5.0或有1次INR＞8.0、或6個(gè)月內(nèi)有2次INR＜1.5，均為INR不穩(wěn)定，應(yīng)尋找影響因素（如是否按要求劑量規(guī)律服用華法林、是否有飲食變化或加用其他藥物等）并及時(shí)調(diào)整治療方案[2]。

華法林和NOACs之間如何轉(zhuǎn)換？根據(jù)《2018 EHRA非維生素K拮抗劑類(lèi)口服抗凝藥（NOACs）用于房顫患者的實(shí)用指南》，從華法林轉(zhuǎn)換為NOACs時(shí)，應(yīng)在INR＜2.5時(shí)啟動(dòng)NOACs；當(dāng)從NOACs轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，啟動(dòng)華法林的同時(shí)需繼續(xù)使用NOACs直到INR＞2.0，停用NOACs后繼續(xù)監(jiān)測(cè)INR水平1～3 d以確保INR在治療范圍之內(nèi)[7]。

新指南建議應(yīng)在開(kāi)始NOACs治療前檢測(cè)患者的肝腎功能，且此后至少每年檢測(cè)一次（Ⅰ，B-NR）。與2014年版指南相比，增加了肝功能檢測(cè)。肝臟代謝是新型口服抗凝藥重要的代謝途徑，嚴(yán)重肝功能不全患者，不建議使用NOACs。

CHA2DS2-VASc評(píng)分男性≥2分、女性≥3分，肌酐清除率＜15 ml/min或透析的房顫患者，使用華法林或阿哌沙班進(jìn)行口服抗凝治療是合理的（Ⅱb，B-NR）。

一直以來(lái)，因?yàn)槿鄙佾@益的臨床研究證據(jù)，新型口服抗凝藥都禁用于血透患者。2018年Circulation上的一項(xiàng)回顧性研究顯示[8]，與華法林相比，阿哌沙班應(yīng)用于血透患者，可能降低大出血風(fēng)險(xiǎn)，而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，其中標(biāo)準(zhǔn)劑量組可降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于終末期腎病或透析的房顫患者，達(dá)比加群酯或利伐沙班或依度沙班指南是不推薦的?？傮w而言，新型口服抗凝藥用于血透患者的臨床證據(jù)仍較為有限。

目前新型口服抗凝藥血清濃度已可進(jìn)行檢測(cè)，但目前不同文獻(xiàn)所報(bào)道新型口服抗凝藥血清濃度監(jiān)測(cè)的參考范圍具有差異，且血清濃度與藥物的安全性、有效性、患者臨床結(jié)局等不完全相關(guān)。2019版更新的房顫指南提出，在以下臨床情況，對(duì)新型口服抗凝藥進(jìn)行血清濃度監(jiān)測(cè)可能有意義：急診手術(shù)前檢測(cè)抗凝藥物血清濃度、對(duì)慢性腎臟病或血透患者體內(nèi)藥物濃度進(jìn)行評(píng)估、發(fā)現(xiàn)潛在藥物相互作用、對(duì)特別肥胖患者的藥物吸收情況進(jìn)行評(píng)價(jià)、對(duì)患者服藥依從性進(jìn)行評(píng)估。

2 NOACs的逆轉(zhuǎn)劑

指南建議：既往新型口服抗凝藥曾因缺乏特異性拮抗劑備受質(zhì)疑，基于近年研究結(jié)果，依達(dá)賽珠單抗（Idarucizumab，達(dá)比加群的特異性拮抗劑）和Andexanet α（可逆轉(zhuǎn)利伐沙班等Xa拮抗劑抗凝作用）均已獲得FDA批準(zhǔn)[9]。隨著兩種拮抗劑的廣泛使用，新型口服抗凝藥的安全性可得到進(jìn)一步提升。

2019房顫管理指南建議，在發(fā)生危及生命的出血或緊急手術(shù)時(shí)，推薦使用依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用（Ⅰ，B-NR）。達(dá)比加群是通過(guò)和凝血酶結(jié)合而實(shí)現(xiàn)其抗凝作用的，凝血酶是血液凝固、形成血栓的重要物質(zhì)，達(dá)比加群抑制凝血酶的作用能達(dá)到抗凝效果。依達(dá)賽珠單抗是達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)劑，2018年6月，依達(dá)賽珠單抗已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）（現(xiàn)稱(chēng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，NMPA）批準(zhǔn)上市，它對(duì)達(dá)比加群的親和力相比達(dá)比加群對(duì)凝血酶的親和力高350倍，血液中的達(dá)比加群一旦遇到依達(dá)賽珠單抗，就會(huì)與其結(jié)合，而放棄凝血酶，終止自身的抗凝作用。

2019房顫管理指南建議，在發(fā)生危及生命的出血時(shí)，Andexanet αlfa可用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用（Ⅱa，B-NR）。Xa因子是凝血過(guò)程中的重要因子，利伐沙班和阿哌沙班都是Xa因子抑制劑，我國(guó)尚未引進(jìn)阿哌沙班，目前只有利伐沙班。Andexanet αlfa是一種重組的對(duì)抗利伐沙班的逆轉(zhuǎn)劑，可拮抗利伐沙班的作用，使體內(nèi)的Xa因子再次參與凝血過(guò)程，恢復(fù)正常的凝血功能。ANNEXA-R研究表明，應(yīng)用Andexanet αlfa后，利伐沙班的抗Xa因子活性從基線(xiàn)中位分別降低了97%和92%。安全性方面，研究中未發(fā)生血栓栓塞事件及嚴(yán)重不良事件。基于這個(gè)研究結(jié)果，2018年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Andexanet αlfa用于繼發(fā)于利伐沙班的危及生命出血或未控制的出血。

3 瓣膜病房顫的抗凝選擇

瓣膜性和非瓣膜性房顫的區(qū)別常使臨床醫(yī)師感到困惑。指南對(duì)于非瓣膜性房顫和瓣膜性房顫的區(qū)別給予明確定義[1]，瓣膜性房顫指合并中至重度二尖瓣狹窄（可能需要手術(shù)干預(yù)）或心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的房顫患者，需使用華法林長(zhǎng)期抗凝。非瓣膜性房顫是指無(wú)中、重度二尖瓣狹窄或機(jī)械性心臟瓣膜的房顫，包括二尖瓣反流、三尖瓣反流，主動(dòng)脈瓣狹窄或反流等，因其使用新型口服抗凝藥預(yù)防血栓栓塞事件已有較多的臨床證據(jù)，均歸屬為非瓣膜性房顫的范疇。指南強(qiáng)調(diào)，進(jìn)行瓣膜性房顫定義主要目的是區(qū)分哪些患者只能用華法林抗凝，而不是評(píng)估患者是否合并有瓣膜性心臟病。

與我國(guó)2018年房顫指南、歐洲2016年房顫指南一樣，2019年美國(guó)房顫指南指出，除了中度至重度二尖瓣狹窄或植入機(jī)械心臟瓣膜者，房顫患者抗凝均推薦NOACs優(yōu)先于華法林（Ⅰ，A）。指南推薦的NOACs在預(yù)防卒中或血栓栓塞方面是非劣效或優(yōu)于華法林，而NOACs與華法林相比可減少?lài)?yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。

一直以來(lái)，瓣膜?。╒HD）房顫抗凝治療均推薦使用華法林，NOAC的研究均將瓣膜病房顫患者排除在外。REALING試驗(yàn)[10]是唯一一個(gè)對(duì)比NOAC和華法林在機(jī)械心臟瓣膜患者中抗凝效果的臨床試驗(yàn)，由于達(dá)比加群組血栓栓塞和出血并發(fā)癥明顯高于華法林而提前終止試驗(yàn)?；谠撛囼?yàn)結(jié)果，后續(xù)的NOACs試驗(yàn)均將機(jī)械心臟瓣膜患者排除在外。

ENGAGE AF-TIMI48試驗(yàn)排除了植入機(jī)械瓣膜的患者和中、重度二尖瓣狹窄患者，入組了191例植入生物瓣膜的患者，隨訪(fǎng)2.8年，結(jié)果顯示，與華法林組相比，較高劑量依度沙班組的卒中或全身性栓塞發(fā)生率相似（HR=0.37，P=0.15），大出血發(fā)生率也相似（HR=0.50，P=0.26）。與華法林組相比，較低劑量依度沙班組的卒中或全身性栓塞發(fā)生率相似（HR=0.53，P=0.31），但大出血發(fā)生率較低（年發(fā)生率：0.76%vs. 6.27%，HR=0.12，P=0.045）。兩個(gè)依度沙班組的凈臨床預(yù)后（卒中/全身性栓塞，大出血，或死亡）均低于華法林組。與華法林組相比，較高劑量依度沙班組的主要不良冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率減半（年發(fā)生率：11.07%vs. 4.32%，HR=0.36，P=0.03）；較低劑量依度沙班組和華法林組的主要不良冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率相似（HR=0.64）。顯示對(duì)于植入生物瓣膜的房顫患者，依度沙班可以作為華法林的合理替代[11]。

近期發(fā)表在2019年2月的JACC的來(lái)自韓國(guó)的一項(xiàng)研究[12]，評(píng)估了NOACs對(duì)二尖瓣狹窄患者的治療影響。納入了2230例二尖瓣狹窄合并房顫患者，結(jié)果顯示：血栓栓塞事件的發(fā)生率NOACs組為2.22%/年，華法林組為4.19%/年（HR=0.28），顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.49%vs. 0.93% （HR=0.53），表明二尖瓣狹窄合并房顫患者NOAC的治療的抗凝效果更佳。相信該研究結(jié)果會(huì)對(duì)以后的房顫抗凝實(shí)踐和指南產(chǎn)生影響，以后可能會(huì)有類(lèi)似試驗(yàn)陸續(xù)開(kāi)展，對(duì)其結(jié)果我們拭目以待。

一項(xiàng)Meta分析納入了ENGAGE AF-TIMI 48、ARISTOLE、RE-LY和ROCKET-AF研究的數(shù)據(jù)[13]，評(píng)價(jià)了NOACs（包括阿哌沙班、達(dá)比加群、利伐沙班和依度沙班）在房顫伴VHD患者中的安全性和有效性，分析排除了有顯著血流動(dòng)力學(xué)改變的二尖瓣狹窄和植入機(jī)械瓣膜的患者。共58 497例患者的數(shù)據(jù)被納入分析，結(jié)果顯示，與華法林相比，NOACs可降低房顫伴VHD（HR=0.70, 95%CI：0.58～0.86）和房顫不伴VHD（HR=0.84, 95%CI：0.75～0.95）患者的卒中/全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。NOACs和華法林治療的大出血發(fā)生率相似，但治療效果的異質(zhì)性較高。在VHD亞組中，利伐沙班的出血發(fā)生率升高；而在非VHD亞組中阿哌沙班的出血發(fā)生率降低。盡管該研究存在一定的局限性，研究者仍然認(rèn)為，除了血流動(dòng)力學(xué)改變明顯的二尖瓣狹窄和植入機(jī)械瓣膜者，NOACs可以作為VHD患者的治療選擇，其有效性和安全性數(shù)據(jù)表明可考慮將NOACs作為有或無(wú)VHD患者的一線(xiàn)藥物。

中重度二尖瓣反流是房顫合并心臟瓣膜病患者最常見(jiàn)的類(lèi)型（70%以上）。不論是4個(gè)試驗(yàn)的亞組分析，或是這4個(gè)試驗(yàn)的匯總分析，結(jié)果顯示在房顫合并VHD患者中NOACs抗凝療效和出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林大致相同甚至優(yōu)于華法林。然而，在總?cè)巳褐杏^察到NOACs減少全因死亡的作用，在VHD患者中卻沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái)。

4 合并有房顫的急性冠脈綜合征（ACS）患者的抗凝治療

2019年美國(guó)房顫指南指出，對(duì)于全身血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的ACS和房顫患者（根據(jù)CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為≥2分），建議進(jìn)行抗凝治療，除非出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)收益。對(duì)于接受過(guò)冠狀動(dòng)脈（冠脈）支架置入術(shù)、有風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，雙聯(lián)治療（氯吡格雷+利伐沙班15 mg，qd或達(dá)比加群酯150 mg，bid）是合理的，與三聯(lián)治療相比可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B-R）。如選擇三聯(lián)療法，為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)其時(shí)間壓縮到4～6周，這也是ACS患者最易出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成的時(shí)間，之后改為雙聯(lián)療法（Ⅱb，B-R）。具體推薦如下：

①對(duì)于急性冠脈綜合征合并房顫的患者，如果血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分）都應(yīng)該使用抗凝藥物，除非出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)獲益（I，B-R）。

②對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分），如果合并急性冠脈綜合征并已經(jīng)行冠脈支架治療、需接受三聯(lián)抗栓治療（口服抗凝藥、阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑），P2Y12受體拮抗劑建議選擇氯吡格雷而不是普拉格雷（Ⅱa，B-NR）。

③對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分），如果合并急性冠脈綜合征并已經(jīng)行冠脈支架治療，可考慮雙聯(lián)抗栓治療，即P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛）聯(lián)合華法林，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B-R）。

④對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分），如果合并急性冠脈綜合征并已經(jīng)行冠脈支架治療，可以考慮雙聯(lián)抗栓治療，即P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷）聯(lián)合15 mg利伐沙班，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B-R）。

⑤對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分），如果合并急性冠脈綜合征并已經(jīng)行冠脈支架治療，可以考慮雙聯(lián)抗栓治療，即P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷）聯(lián)合150 mg達(dá)比加群酯，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B-R）。

⑥對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分），如果合并急性冠脈綜合征并已經(jīng)行冠脈支架治療（藥物涂層或金屬裸支架）、已經(jīng)接受三聯(lián)抗栓治療（口服抗凝藥、阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑），可以考慮4～6周后改為雙聯(lián)抗栓治療（口服抗凝藥物+P2Y12受體拮抗劑）（Ⅱb，B-R）。

5 無(wú)癥狀房顫/房撲患者的抗凝

因?yàn)橛?/3的房顫患者是沒(méi)有明顯癥狀的，但是房顫的危害，如腦卒中、心功能不全等卻依然是存在的，卒中可能是其首發(fā)表現(xiàn)。在美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）2017年會(huì)上Reiffel教授公布了REVEAL AF試驗(yàn)結(jié)果[14]。納入385例患者，平均隨訪(fǎng)22.5個(gè)月。結(jié)果顯示，在無(wú)房顫病史的高危患者中，經(jīng)過(guò)18個(gè)月隨訪(fǎng)，無(wú)癥狀房顫的檢出率約30%；到30個(gè)月時(shí)，檢出率則升至40%，這提示房顫篩查的重要性。所以，無(wú)癥狀房顫越來(lái)越受到重視。2019年美國(guó)房顫指南沒(méi)有對(duì)無(wú)癥狀房撲/房顫患者的抗凝給予明確建議，但近期歐洲發(fā)布無(wú)癥狀心律失常處理共識(shí)剛剛公布，建議無(wú)癥狀房顫/房撲的抗凝處理與有癥狀的患者基本相同[15]，建議如下：

①無(wú)癥狀房顫患者應(yīng)根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行抗凝，與有癥狀的房顫患者等同。

②應(yīng)考慮篩查高危人群，例如CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的患者。

6 電復(fù)律和藥物復(fù)律時(shí)的抗凝更新

①對(duì)于持續(xù)時(shí)間≥48 h或持續(xù)時(shí)間不詳?shù)姆款澔蚍繐浠颊?，建議在心臟復(fù)律前至少3周和復(fù)律后至少4周使用華法林（INR 2.0～3.0）、Xa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑進(jìn)行抗凝治療，不考慮CHA2DS2-VASc評(píng)分或復(fù)律的方法（Ⅰ，B-R）（2014年NOACs為Ⅱa，C）

②對(duì)于持續(xù)時(shí)間≥48 h或持續(xù)時(shí)間不詳、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、需要急診電復(fù)律的患者，建議盡快開(kāi)始抗凝治療并持續(xù)至復(fù)律后至少4周，除非有禁忌證（Ⅰ，C）。

③房顫復(fù)律后是否長(zhǎng)期抗凝治療，應(yīng)基于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Ⅰ，C-EO）。（2014年房顫指南建議：在長(zhǎng)期抗凝決策過(guò)程中非常強(qiáng)調(diào)出血風(fēng)險(xiǎn)）

④對(duì)于持續(xù)時(shí)間＜48 h、CHA2DS2-VASc評(píng)分男性≥2分或女性≥3分的房顫或房撲患者，在心臟復(fù)律前盡早給予肝素、Xa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑是合理的，然后進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療（Ⅱa，B-NR）。（2014年推薦級(jí)別為ⅠC，并限定了CHA2DS2-VASc評(píng)分的值）。

⑤對(duì)于持續(xù)時(shí)間≥48 h或持續(xù)時(shí)間不詳?shù)姆款澔蚍繐浠颊?，在心臟復(fù)律前進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查是合理的，若未發(fā)現(xiàn)左心房血栓（包括LAA），術(shù)前開(kāi)始抗凝治療并持續(xù)至復(fù)律后至少4周（Ⅱa，B）。

⑥對(duì)于續(xù)時(shí)間＜48 h、CHA2DS2-VASc評(píng)分男性為0或女性為1的房顫或房撲患者，可在心臟復(fù)律前給予肝素、Xa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑，而術(shù)后不需要口服抗凝治療（Ⅱb B-NR）。（建議級(jí)別從2014年指南中的C改為B-NR）

7 抗凝治療的中斷和橋接問(wèn)題

正在接受抗栓治療的房顫患者如果發(fā)生出血，或擬行外科手術(shù)或介入操作前后，可能需要暫時(shí)中斷抗栓治療，臨床醫(yī)師應(yīng)在綜合評(píng)估患者血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)以及擬進(jìn)行的手術(shù)或介入操作的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)后，決定抗栓治療中斷和恢復(fù)時(shí)間。

2019年美國(guó)房顫指南的推薦如下：

①對(duì)于房顫患者和接受需要中斷華法林治療的機(jī)械心臟瓣膜患者，建議使用普通肝素或低分子量肝素進(jìn)行橋接治療。橋接療法的應(yīng)平衡卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ，C）。

②對(duì)于非心臟機(jī)械瓣、因手術(shù)需要中斷華法林治療的房顫患者，橋接治療（普通肝素或低分子肝素）應(yīng)平衡卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)以及患者停止抗凝治療的持續(xù)時(shí)間（Ⅰ，B-R）（修改：2014年房顫指南推薦級(jí)別為C）。

③如果出現(xiàn)危及生命的出血或緊急手術(shù)，建議使用依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群（Ⅰ，B-R）。

④如果出現(xiàn)危及生命或無(wú)法控制的出血，Andexanet αlfa可用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班（Ⅱa，B-NR）（新增）。

8 左心耳封堵或外科閉塞/切除用于血栓栓塞事件的預(yù)防

非瓣膜性房顫91%的心內(nèi)血栓來(lái)自左心耳。除了長(zhǎng)期服用抗凝藥物以外，左心耳封堵術(shù)也是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的策略之一。在2014年的房顫管理指南發(fā)布時(shí)，考慮到當(dāng)時(shí)左心耳封堵手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高，且缺乏遠(yuǎn)期安全性和有效性證據(jù)，因此未做出推薦。此次指南更新，對(duì)證據(jù)的把控仍然非常嚴(yán)格，基于Watchman封堵器的一系列臨床證據(jù)，建議房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)增高的患者，如存在長(zhǎng)期抗凝禁忌，可以考慮行左心耳封堵術(shù)（Ⅱb類(lèi)，利≥弊）。指南認(rèn)為，目前左心耳封堵術(shù)的最適合人群和圍術(shù)期抗栓均不夠明確，有待更多臨床研究來(lái)揭示。

2018年中國(guó)房顫指南對(duì)左心耳封堵的推薦級(jí)別為Ⅱa類(lèi)，建議：對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2的非瓣膜性房顫患者，具有下列情況之一：①不適合長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療；②長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生血栓栓塞事件；③HASBLED評(píng)分≥3，可行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防血栓栓塞事件（證據(jù)級(jí)別B）。

對(duì)于左心耳外科閉塞/切除，新指南建議：接受心臟手術(shù)的房顫患者可考慮手術(shù)阻斷LAA，將其作為整個(gè)心臟團(tuán)隊(duì)房顫管理方法的一個(gè)組成部分（Ⅱb，B-NR）。

9 房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的其它指標(biāo)

房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)是連續(xù)的和不斷變化的，對(duì)于房顫患者應(yīng)定期評(píng)估其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，各國(guó)指南均推薦以CHA2DS2-VASc評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但研究顯示，房顫患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素或者預(yù)測(cè)因素遠(yuǎn)比評(píng)分里面提到的這些要多，甚至有一些預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)，我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，僅以CHA2DS2-VASc評(píng)分判斷房顫患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)不夠全面。其他可能的危險(xiǎn)因素包括：睡眠呼吸暫停綜合征[19-21]，慢性腎臟病[22-24]，生物標(biāo)志物（腦鈉肽[25-29]，肌鈣蛋白[30]），影像學(xué)（心房擴(kuò)大或功能不全[32-38]、左心耳形態(tài)及功能[39-48]、左心房纖維化[49]），特別值得我們注意的是腎功能不全、腦鈉肽或肌鈣蛋白升高以及左心房的擴(kuò)大。即便是CHA2DS2-VASc評(píng)分較低的房顫患者，如果合并了這些因素，還是要警惕卒中的風(fēng)險(xiǎn)。甚至有學(xué)者建議這類(lèi)患者進(jìn)一步評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)，除外上述情況后才真正不需要抗凝。

有研究者提出ATRIA評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)主要匯集了8個(gè)變量，包括年齡、既往卒中史、女性、糖尿病、心功能不全、高血壓、蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率＜45 ml/min·m2。在對(duì)ATRIA研究人群的分析中，ATRIA評(píng)分較CHADS2或是CHA2DS2-VASc預(yù)測(cè)價(jià)值更高[50,51]?？傊?，抗凝治療無(wú)疑有助于減少房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。但考慮到抗凝治療所伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)于積極的抗凝治療方案可能也無(wú)助于改善房顫患者的臨床預(yù)后。雖已有多個(gè)危險(xiǎn)因素已被認(rèn)為與卒中明顯相關(guān)，但不幸的是，其中部分同時(shí)也是出血評(píng)分的危險(xiǎn)因素?；谶@種觀點(diǎn)，目前已有多種積分系統(tǒng)用于鑒別房顫患者的低、中、高危，但孰優(yōu)孰劣尚無(wú)定論，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

另一種評(píng)價(jià)房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的方法是ABC卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，其中A、B和C分別為年齡、生物標(biāo)志物和臨床病史英文的首字母。這個(gè)評(píng)分中最強(qiáng)的幾項(xiàng)危險(xiǎn)因素分別為年齡、既往腦卒中或TIA病史、腦鈉肽水平以及肌鈣蛋白濃度。Hijazi等[52]納入14 701例房顫患者，檢測(cè)基線(xiàn)時(shí)生物標(biāo)志物水平，中位數(shù)隨訪(fǎng)1.9年，進(jìn)行新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的開(kāi)發(fā)和內(nèi)部驗(yàn)證。通過(guò)Cox回歸評(píng)估生物標(biāo)志物和臨床變量對(duì)卒中的預(yù)測(cè)，或全身性栓塞的預(yù)測(cè)，并且每個(gè)變量會(huì)根據(jù)模型系數(shù)得到權(quán)重比例。后來(lái)有研究者[53]應(yīng)用ABC評(píng)分對(duì)1125例服用維生素K拮抗劑穩(wěn)定的房顫患者進(jìn)行了6.5年隨訪(fǎng)，計(jì)算并比較美國(guó)卒中學(xué)會(huì)和CHA2DS2-VASc，驗(yàn)證了此評(píng)分的意義，發(fā)現(xiàn)最重要的預(yù)測(cè)因素為：既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作史、N末端腦鈉肽前體、高敏C反應(yīng)蛋白和年齡，其中年齡包括在ABC（年齡、生物標(biāo)志物、臨床病史）卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中。ABC卒中評(píng)分與廣泛使用的CHA2DS2-VASc評(píng)分相比，在兩個(gè)隊(duì)列中ABC評(píng)分均具有很好的校準(zhǔn)，以及更高的有效性。