高頻重復經(jīng)顱磁刺激對軍人創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的臨床療效＊

李東河，甘景梨，段惠峰，梁學軍

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指個體經(jīng)歷或遭受異乎尋常的精神刺激，而延遲出現(xiàn)和（或）持久存在的心理反應(yīng)，人群中PTSD的終身患病率約為6.8%［1］。軍人作為一個特殊的群體，有更高的罹患風險［2］，但我軍在PTSD的研究方面相對薄弱。目前，在PTSD的治療方面主要以藥物為主，帕羅西汀雖然被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準作為治療 PTSD 的一線藥物，但療效有限［3，4］。 重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作為一種新型物理治療技術(shù)，在臨床?？凭哂辛己玫挠行院桶踩裕驯籉DA批準應(yīng)用于抑郁癥的治療。該研究意在探討高頻rTMS聯(lián)合帕羅西汀對軍人PTSD的臨床療效，為軍人PTSD的治療提供新措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年6月—2018年3月在筆者所在醫(yī)院精神科門診和住院治療的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙軍人患者。入組標準：（1）均符合國際疾病分類第10 版（International Classification of Diseases，ICD-10）中 PTSD 診斷標準；（2）年齡 18～60 歲，右利手；（3）同意配合該研究，能夠完成各項檢查治療。排除標準：（1）頭部外傷史以及其他腦器質(zhì)性疾病或其他嚴重軀體疾病史；（2）有嚴重自殺傾向、人格障礙以及其他重性精神障礙；（3）精神活性物質(zhì)接觸或者及濫用史。共納入51例患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組。研究組（26例）：男22例，女 4 例；年齡 19～42 歲，平均（26.3±8.5）歲；受教育年限 9～20 年，平均（13.5±5.8）年。對照組（25 例）：男 21 例，女 4 例；年齡 19～41 歲，平均（26.5±9.2）歲；受教育年限 9～19 年，平均（13.8±4.6）年。 兩組間一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。入組時簽訂知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方 法

1.2.1 治療方法 rTMS采用由英國Magstim公司生產(chǎn)的RAPID2型經(jīng)顱磁刺激治療儀。鹽酸帕羅西汀為中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)劑型為20 mg/片的片劑，批號為H10950043。兩組均給予鹽酸帕羅西汀片口服，劑量為20～50 mg/d，早晨頓服。兩組均給予rTMS，將線圈放置患者大腦右側(cè)的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)（DLPFC），頻率為10 Hz，強度為80%運動閾值（Moter Threshold，MT），刺激時間為 4 s，刺激間隔為 56 s，1次/d，治療約 20 min/次，連續(xù)治療5次/周，休息2 d，共4周20次。對照組將線圈平面放置與頭皮呈90°角，線圈邊緣與頭部相切，形成假性刺激，其他參數(shù)的設(shè)置以及療程與研究組一致。

1.2.2 評定方式 該研究由2名經(jīng)過培訓的專職精神科主治醫(yī)師采用創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙自評量表（post traumatic stress disorder of self-rating scale）PTSD-SS和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評定其療效，治療時出現(xiàn)的癥狀量表 （Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評估不良反應(yīng)，在治療前及治療第 2、4周末各評定1次。在治療前及4周末各進行1次常規(guī)實驗室檢查（包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖等）。

1.3 統(tǒng)計學分析采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)總體前提下，兩樣本均值比較，運用獨立樣本t檢驗。方差不齊，運用Welch進行校正。三組及以上樣本均值比較，采用方差分析，并進行turkey post hoc多重比較。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PTSD-SS治療過程中評分比較兩組PTSD-SS總分進行統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，治療方式和時間均具有顯著效果（治療方式F=5.37，P=0.022）、（時間 F=140.4，P＜0.001）； 治療方式與時間無交互作用（F=2.36，P=0.098）。研究組與對照組相比，在治療前無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；在2周末具有顯著差異 （t=3.09，P＜0.01）； 在 4周末無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05）。重現(xiàn)因子進行統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，治療方式和時間也均具有顯著效果 （治療方式F=6.92，P=0.009）、（時間 F=104.6，P＜0.001）， 治療方式與時間無交互作用（F=1.67，P=0.192），研究組和對照組相比，在治療前無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），在2周末無顯著差異（t=1.86，P＞0.05），在 4 周末具有統(tǒng)計學差異（t=2.61，P＜0.05）。對回避因子進行統(tǒng)計分析結(jié)果回示，治療方式和時間也均具有顯著效果（治療方式F=5.10，P=0.026）、（時間 F=75.3，P＜0.001）， 治療方式與時間無交互作用（F=1.18，P=0.309），研究組和對照組相比，在治療前無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），2周末、4周末均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。警覺性增高因子進行統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，治療方式和時間均具有顯著效果 （治療方式 F=7.94，P=0.005）、（時間 F=107.3，P＜0.001）， 治療方式與時間無交互作用 （F=2.38，P=0.096），在治療前無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），在 2 周末具有統(tǒng)計學差異（t=3.07，P＜0.01），在 4 周末無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

2.2 兩組治療前后HAMD、HAMA評分比較對兩組HAMD-17進行統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，治療方式和時間均具有顯著效果 （治療方式 F=4.64，P=0.033）、（時間 F=87.9，P＜0.001），治療方式與時間無交互作用（F=2.72，P=0.069），研究組和對照組相比，在治療前無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05），2周末具有統(tǒng)計學差異（t=2.45，P＜0.05）、4 周末均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。對兩組HAMA進行統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，治療方式和時間也均具有顯著效果 （F=4.07，P=0.046）、（F=41.0，P＜0.001），治療方式與時間無交互作用（F=2.01，P=0.138），研究組和對照組相比，在治療前無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05），2周末、4周末也均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。 結(jié)果見表 2。

表1 研究組、對照組PTSD-SS總分及相關(guān)因子評分治療前后比較（±s）

表1 研究組、對照組PTSD-SS總分及相關(guān)因子評分治療前后比較（±s）

注：研究組 VS.對照組，＊＊P＜0.01，＊P＜0.05。

對照組（n=25）治療前 2周末 4周末 治療前 2周末 4周末PTSD-SS 總分 67.65±13.62 46.32±8.86＊＊ 32.51±5.42 68.32±13.51 55.32±11.23 34.52±6.82重現(xiàn) 26.25±5.14 18.06±4.22 12.33±3.16＊ 26.36±5.06 20.32±4.28 15.50±3.88回避 25.68±5.21 20.83±4.82 13.20±3.67 25.81±5.52 22.90±4.72 16.08±3.54警覺性增高 22.90±5.38 17.68±4.64＊＊ 9.82±3.67 22.90±4.20 21.35±4.22 11.98±3.06項目 研究組（n=26）

表2 研究組、對照組HAMD、HAMA總分治療前后比較（±s）

表2 研究組、對照組HAMD、HAMA總分治療前后比較（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05。

對照組（n=25）治療前 2周末 4周末 治療前 2周末 4周末HAMD 評分 23.25±5.06 15.01±4.12＊ 8.33±3.56 22.36±5.69 18.45±5.37 11.01±5.89 HAMA 評分 21.56±8.21 14.83±3.82 9.39±3.67 20.81±6.52 17.92±5.94 12.61±4.54項目 研究組（n=26）

2.3 研究組和對照組不良反應(yīng)對比治療過程中用TESS進行評分，≥2分表示出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組口干1例，困倦1例，頭暈1例，便秘1例；而研究組有食欲缺乏1例，惡心1例，口干1例，短暫頭痛2例，兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能等常規(guī)檢查均未見明顯異常。整個研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均能消失或耐受，兩組被試均無因嚴重不良反應(yīng)而終止治療。

3 討論

PTSD發(fā)生的精神生物學機制較為復雜［5］，治療方面主要以心理干預和藥物治療為主，不能快速有效地緩解PTSD患者的癥狀，且藥物治療不良反應(yīng)大、依從性差。rTMS作為一種新興的物理治療方法，能夠調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性［6］；高頻 rTMS（＞1 Hz）能夠增加人體大腦的興奮度，而低頻rTMS（＜1 Hz）能夠降低人體大腦皮質(zhì)的興奮度［7］，因此對PTSD患者的皮質(zhì)進行rTMS治療，可以抑制與PTSD癥狀相關(guān)腦區(qū)的異?；顒樱瑥亩纳葡鄳?yīng)的腦功能。除此之外，rTMS對于神經(jīng)發(fā)生也具有調(diào)節(jié)作用，而且長時程rTMS能夠提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平，因此rTMS可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PTSD患者腦部的病理及分子異常變化［8］。該研究將rTMS聯(lián)合帕羅西汀應(yīng)用于軍人創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的治療，取得了良好療效。

該研究發(fā)現(xiàn)，rTMS聯(lián)合帕羅西汀整體治療效果優(yōu)于單用帕羅西汀。在PTSD-SS總分以及警覺性增高因子分值方面，治療2周末時研究組均優(yōu)于對照組，但在4周末時兩組之間無顯著差異，考慮在此方面由于rTMS聯(lián)合帕羅西汀的雙重作用而快速起效，隨著治療的進行，帕羅西汀的效果逐漸發(fā)揮出來而使兩種治療方式無顯著差異。在重現(xiàn)因子方面，治療2周末無顯著差異，4周末時，研究組優(yōu)于對照組，說明在重現(xiàn)癥狀的治療效果上，rTMS聯(lián)合帕羅西汀治療具有一定的優(yōu)勢。總體來說兩種治療方案對軍人創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的核心癥狀的均有效，而且rTMS聯(lián)合帕羅西汀具有起效快、療效好的特點。該結(jié)果與武文琚等［9］的研究結(jié)果相似。近年來，神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者存在杏仁核異常活躍和前額葉皮質(zhì)、海馬等區(qū)域功能減退的現(xiàn)象，尤其是DLPFC存在著明顯的功能異常。故考慮其機制可能是高頻rTMS能上調(diào)前額葉及海馬區(qū)域的興奮性，改善相應(yīng)區(qū)域的腦功能［10］，從而達到治療的目的。

關(guān)于rTMS在PTSD的治療中對抑郁、焦慮情緒的改善，該研究發(fā)現(xiàn)在抑郁情緒方面研究組在治療2周末效果便優(yōu)于對照組。陳葵等［11］在應(yīng)用10 Hz的rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁癥2周末時同樣發(fā)現(xiàn)，治療組有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。在焦慮情緒方面發(fā)現(xiàn)研究組治療效果要優(yōu)于對照組，但在2周末及4周末并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。一項關(guān)于rTMS在治療廣泛性焦慮障礙的 meta分析中發(fā)現(xiàn)［12］，rTMS干預治療能有效改善GAD患者的焦慮癥狀，干預組較對照組不良反應(yīng)較少。大量基礎(chǔ)和臨床研究顯示抑郁、焦慮障礙的產(chǎn)生與DLPFC神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)，rTMS作用于該區(qū)域，不但能夠改善該區(qū)域的神經(jīng)功能，而且還能調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)、5-羥色胺能神經(jīng)、去甲腎上腺素神經(jīng)等多個環(huán)路，從而改善焦慮、抑郁情緒。

綜上所述，rTMS聯(lián)合帕羅西汀治療PTSD具有良好的效果，能夠很好地改善其核心癥狀及相關(guān)的焦慮、抑郁癥狀，具有起效快，療效好的特點，治療中并無嚴重的不良反應(yīng)，可以為治療PTSD提供更多的參考。