逍遙散化裁治療更年期高血壓的臨床療效及藥理作用研究

劉新橋，王玲

100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院中醫(yī)理療科

更年期女性由于卵巢功能衰退、體內(nèi)激素變化，容易出現(xiàn)性欲下降、易怒、腰背冷痛等臨床癥狀，影響患者的日常生活質(zhì)量［1］。高血壓是女性更年期的常見合并癥之一，機(jī)體內(nèi)激素水平的變化會影響血壓的控制，因此常規(guī)治療方案的效果常不夠理想［2］。近年來，中醫(yī)藥治療更年期高血壓逐漸成為研究熱點(diǎn)，中藥以其刺激性小、方劑可以辨證論治等特點(diǎn)逐漸被患者認(rèn)可。逍遙散始載于《太平惠民和劑局方》，為肝郁脾虛證的經(jīng)典方劑，是疏肝治療高血壓的4 大核心方劑之一，但單純用于治療高血壓的研究較少，多用于圍絕經(jīng)期高血壓、高血壓伴焦慮等綜合征的治療［3］。近年來“從肝論治”成為中醫(yī)治療女性更年期高血壓的主要理論指導(dǎo)。本研究旨在探討逍遙散化裁治療更年期高血壓的臨床療效，從藥理學(xué)角度分析逍遙散降壓、消炎的機(jī)制，從而為更年期高血壓的臨床治療提供參考與依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2015年4月—2016年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科收治的90 例女性更年期高血壓患者為研究對象。更年期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南2010》［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～60 歲；（2）高血壓分級為Ⅰ～Ⅱ級，即收縮壓（SBP）140～180 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）、舒張壓（DBP）90～110 mm Hg［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）對研究所用藥物過敏者；（3）正在參加其他臨床研究者；（4）治療依從性較差者；（5）合并肝腎等重要臟器功能障礙者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，納入患者均自愿參加且簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入患者分為對照組和觀察組，每組45 例。治療方法：（1）對照組根據(jù)病情分級口服西藥治療。Ⅰ級患者口服硝苯地平控釋片（上海現(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000079），30 mg/次，1 次/d；Ⅱ級患者在口服硝苯地平控釋片的基礎(chǔ)上口服纈沙坦膠囊（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20103521），80 mg/次，1 次/d；所有患者配合使用谷維素（天津亞寶藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H12020591），1～3 片/次，3 次/d。以4 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程。（2）觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用逍遙散化裁治療。組方：炒棗仁15 g，白茯苓、鉤藤、生地黃、夜交藤各12 g，當(dāng)歸、炒白芍、炒白術(shù)、石斛、麥冬各10 g，醋柴胡、炙甘草、薄荷、郁金各6 g。水煎400 ml，分早晚溫服，1 劑/d。血瘀癥者加紅花、桃仁各10 g，心煩意亂者加梔子10 g，關(guān)節(jié)疼痛者加松節(jié)10 g，盜汗者加浮小麥30 g。治療周期同對照組。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 檢測兩組治療前后的C 反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平。CRP 采用免疫比濁法測定，試劑盒由浙江伊利康生物技術(shù)公司提供；Hcy 采用水解酶循環(huán)酶法測定，試劑盒由德國DiaSys Diagnostic Systems GmbH 公司提供；Ang Ⅱ采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定，試劑盒由北京華夏遠(yuǎn)洋科技有限公司提供。

1.2.3 血壓變異性（BPV）檢測 將24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀（德國李斯特公司，ri-cardio 型）測得的血壓標(biāo)準(zhǔn)差作為BPV 指標(biāo)，參考范圍為：24 hDBP 的BPV＜13.6 mm Hg，24 hSBP 的BPV＜15.1 mm Hg；日間DBP 的BPV＜13.3 mm Hg，日間SBP的BPV＜13.6 mm Hg；夜 間DBP 的BPV＜9.7 m m Hg，夜 間SBP 的BPV＜12.5 mm Hg［5］。

1.2.4 中醫(yī)癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)，對眩暈、頭痛、腰/膝酸軟、五心煩熱、心悸、失眠、耳鳴、面赤、健忘等癥狀進(jìn)行評估，均采用4級評分法，無癥狀為0 分、輕度為2 分、中度為4 分、重度為6 分?？偟梅譃?～54 分，得分越高表明癥狀越嚴(yán)重［6］。

1.2.5 臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的高血壓療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后DBP 降幅超過 10 mm Hg 且恢復(fù)至參考范圍（＜90 mm Hg），或DBP 未恢復(fù)至參考范圍但降幅超過20 mm Hg，中醫(yī)癥候積分減少超過70%。有效：DBP 降幅不足10 mm Hg 但恢復(fù)至參考范圍，或降幅為10～19 mm Hg 且恢復(fù)至參考范圍，或SBP 降幅超過 30 mm Hg，中醫(yī)癥候積分減少30%～70%。無效：治療后SBP、DBP 降幅未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥候積分減少不足30%［6］。以治療顯效和有效，計(jì)算有效率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，方差齊時(shí)兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)兩組間比較采用t'檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況比較 兩組年齡、高血壓病程、高血壓分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組臨床療效比較 治療周期結(jié)束后，對照組治療顯效、有效、無效的患者數(shù)分別為21、15、9 例，治療有效率為80.0%（36/45）；觀察組治療顯效、有效、無效的患者數(shù)分別為26、17、2 例，治療有效率為95.6%（43/45）。兩組治療有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.075，P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后BPV 比較 治療前兩組24 hSBP、日間SBP、夜間SBP、24 hDBP、日間DBP、夜間DBP 的BPV 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療前兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 兩組治療前后CRP、Hcy、Ang Ⅱ水平比較 治療前兩組CRP、Hcy、Ang Ⅱ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組CRP、Hcy、Ang Ⅱ水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

3 討論

中醫(yī)將高血壓歸為“眩暈”“頭痛”等范疇，而將更年期高血壓細(xì)歸為“臟躁”“郁證”中。據(jù)《素問·上古天真論》中記載：“七七任脈虛，太沖脈衰少，天葵竭，地道而不通，故形壞而無子也”。其意指女子49 歲之后，腎氣不足，天葵枯竭，故而月經(jīng)斷。《臨證指南醫(yī)案》中記載：“凡女子以肝為先天”。其意指，女子的月經(jīng)與肝腎關(guān)系密切，更年期高血壓病機(jī)多為肝腎陰虛，肝郁化風(fēng)所致，繼而脾胃失健、痰濁中阻、上蒙清竅。

有研究認(rèn)為，更年期高血壓的病機(jī)為肝腎陰虛，其中腎虛為發(fā)病之本，隨之兼及肝脾，后陰損及陽，肝腎之陰虧虛，陰不制陽導(dǎo)致肝陽上亢［7-9］。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，具有養(yǎng)血、柔肝、解郁之功效。本研究中，觀察組患者使用后治療有效率高達(dá)95.6%，高于對照組的80.0%。對兩組患者的24 h、日間及夜間BPV 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療周期結(jié)束后對照組在不同時(shí)間段的BPV 均高于觀察組，使用逍遙散化裁治療的患者血壓指標(biāo)更趨于穩(wěn)定。方劑中柴胡主疏肝解郁；芍藥和當(dāng)歸柔肝養(yǎng)血；白術(shù)、茯苓健脾和胃，促進(jìn)脾胃運(yùn)化、疏肝安神；生地黃具有滋肝補(bǔ)腎之能；郁金、薄荷具有芳化、疏散條達(dá)、清熱解毒之效；炒棗仁、鉤藤、夜交藤可安定心神、鎮(zhèn)靜除驚，消除更年期患者的焦躁情緒；石斛有養(yǎng)陰清熱潤燥之能，麥冬可潤肺清心、養(yǎng)陰生津。諸藥合用經(jīng)炙甘草和中緩急、調(diào)和諸藥，起到平抑肝陽、益肝補(bǔ)腎、健脾和胃的功效，通過加減方可以達(dá)到緩解心煩、去頭痛、緩解眩暈的功效。治療后觀察組的中醫(yī)癥候積分明顯低于對照組，其原因?yàn)殄羞b散化裁治療能夠針對患者不同癥狀對組方進(jìn)行調(diào)整，從而對癥改善臨床癥狀，再配合基礎(chǔ)組方的平肝陽、益肝腎作用，效果明顯。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，逍遙散能夠改善微循環(huán)，肝郁腎虛證血液流變學(xué)會發(fā)生改變，逍遙散可以緩解血液黏稠度的增高。而有研究認(rèn)為，逍遙散能夠有效改善肝郁腎虛證白鼠的血流不暢，茯苓素是茯苓的主要成分，其能夠激活細(xì)胞膜的鈉鉀交換腺苷三磷酸（ATP）酶，起到利尿消腫的作用；此外白術(shù)的主要成分雙白術(shù)內(nèi)酯，不僅能夠抑制鈉鉀交換ATP酶的磷酸化反應(yīng)，還能夠保護(hù)心肌細(xì)胞、緩解其負(fù)荷［10］。已有研究證實(shí)，柴胡中柴胡皂苷的降血脂作用強(qiáng)于大多數(shù)降血脂藥物［11］，石斛也具有較強(qiáng)的降血脂效果。

表1 兩組基本情況比較Table 1 Comparison of basic information between the two groups

表2 兩組治療前后BPV 比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of BPV before and after treatment between two groups

表2 兩組治療前后BPV 比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of BPV before and after treatment between two groups

注：BPV=血壓變異性，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓；1 mm Hg=0.133 kPa；與治療前比較，aP＜0.05；b 為t'值

組別 例數(shù) 24 hSBP 日間SBP 夜間SBP 24 hDBP 日間DBP 夜間DBP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 25±10 16±12a 24±8 14±9a 20±8 12±6a 18±6 13±5a 16±8 12±7a 14±6 10±6a觀察組 45 25±8 10±8a 24±9 10±6a 21±8 9±7a 18±7 10±7a 16±6 8±6a 14±8 8±5a t（t'）值 0.878 2.458b 0.388 2.114b 0.074 2.186 0.189 2.543 0.215 2.687 0.161 2.270 P 值 0.382 0.016 0.699 0.037 0.941 0.031 0.850 0.013 0.830 0.009 0.783 0.026

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM symptom scores between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM symptom scores between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 45 25.7±2.6 9.6±2.2a觀察組 45 26.0±2.8 6.5±1.8a t 值 0.538 7.323 P 值 0.592 ＜0.001

表4 兩組治療前后CRP、Hcy、Ang Ⅱ水平比較（±s）Table 4 Comparison of CRP，Hcy and Ang Ⅱ levels between two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后CRP、Hcy、Ang Ⅱ水平比較（±s）Table 4 Comparison of CRP，Hcy and Ang Ⅱ levels between two groups before and after treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，Hcy=同型半胱氨酸，AngⅡ=血管緊張素Ⅱ；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CRP（mg/L） Hcy（μmol/L） Ang Ⅱ（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 2.9±0.6 1.7±0.5a 17.6±2.2 16.8±1.6a 15.6±10.2 9.8±6.3a觀察組 45 2.9±0.6 0.7±0.6a 18.0±2.4 15.8±2.1a 16.0±11.4 6.8±5.3a t 值 0.278 8.684 1.059 2.377 0.181 2.429 P 值 0.782 ＜0.001 0.293 0.020 0.857 0.017

高血壓會導(dǎo)致小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)、功能受到損傷。血壓不斷升高，一系列分子和細(xì)胞會共同參與對血管壁的損傷［12］。觀察發(fā)現(xiàn)，小動(dòng)脈上有大量表皮黏附因子、炎性細(xì)胞因子以及化學(xué)因子的釋放，提示炎性反應(yīng)與高血壓病情進(jìn)展密切相關(guān)［13-14］。本研究中，治療前患者的CRP 水平高于正常狀態(tài)，治療后兩組CRP 水平均有所下降。逍遙散降低CRP 水平的優(yōu)勢在于組方中清熱解毒類藥物能夠通過降血脂、抑制平滑肌增殖/血小板聚集等作用，來起到消炎的作用。Ang Ⅱ是人體內(nèi)重要的炎性遞質(zhì)之一，其可以促進(jìn)反應(yīng)性氧族的生成，實(shí)現(xiàn)炎性反應(yīng)的介導(dǎo)作用［15］。而逍遙散不僅能降低Ang Ⅱ水平，還可以對抑制血管活性物質(zhì)的生成、傳遞及表達(dá)產(chǎn)生效用，破壞整個(gè)介導(dǎo)系統(tǒng)。

綜上所述，逍遙散化裁治療更年期高血壓療效確切，能夠降低BPV、緩解患者的臨床癥狀。其作用機(jī)制為：通過平抑肝陽、益肝腎、清熱解毒，消除機(jī)體炎癥、破壞血管緊張素的介導(dǎo)作用，進(jìn)而起到控制血壓的目的。