鹽酸帕洛諾司瓊的合成*

杜有國，胡 振，宗在偉

（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 211112）

鹽酸帕洛諾司瓊的合成*

杜有國，胡 振，宗在偉

（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 211112）

合成新型5-HT3受體阻滯劑。以（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸為起始原料，經?；⒖s合、還原、環(huán)合、成鹽等反應合成鹽酸帕洛諾司瓊，總收率達36.2%。該法工藝操作簡便，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產。

抗腫瘤藥；鹽酸帕洛諾司瓊；藥物合成

帕洛諾司瓊（palonosetron），由瑞士 Helsinn公司研發(fā)的化合物選擇性5-輕色胺受體拮抗劑，2003年7月25日獲美國FDA批準用于預防中至高度致嘔性化療引發(fā)的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐，2個月后在美國首次上市。本品在上市后第二個季度就被衛(wèi)生界人士和癌癥患者廣泛接受，很快成為預防惡心和嘔吐的首選藥。關于鹽酸帕洛諾司瓊的合成目前已有一些文獻報道，在專利方面國內外只有不多的報道[1-4]。文獻工藝各有不足，文獻[1]氫解和加氫都比較難，氫解時萘甲酸原料中含有的金屬容易毒化催化劑，加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高；此路線還要用到丁基鋰，這對于工業(yè)化生產也是一個障礙。文獻[2，3]此路線也存在加氫時條件難以控制，反應的選擇性不高的缺點。參考文獻[3]設計了一條新的合成路線，其每步反應操作比較簡單，不需要特殊的反應裝置，合成難度小，易于工業(yè)化生產。新路線以（S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸為起始化合物，這是由于原先路線中由四氫萘合成（S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸合成時間長，反應條件苛刻，如要求低溫，且反應試劑如正丁基鋰極易自燃，對操作要求較高，而且收率低?？紤]到目前市場上己有（S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸出售，因此直接從市場購買，可大大簡化操作。

合成路線如圖1。

圖1 帕洛諾懷瓊合成路線Fig.1 The synthesis ronte of palonosetion

1 實驗部分

1.1 儀器設備

1H-NMR譜以DMSO-d6為溶劑和內標，以Bruker DRX-500（瑞士）核磁共振儀測定。元素分析采用Foss Heraeus 240 CHNO Rapid型元素分析儀測定。質譜由Finnigan LCQ ESI-MS液質聯(lián)用電噴霧質譜儀測定。熔點用YRT-3熔點儀測得（溫度未經校正）；ZF-6型三用紫外線分析儀；UV-2401PC紫外分光光度計（日本島津）。

1.2 1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酰氯的合成

將 （S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸 17.6 g（0.1 mol）、氯化亞砜 8.7 mL（0.12 mol）、甲苯 176 mL、DMF 0.5 mL加入反應瓶中，升溫至40～50℃，反應2 h。反應液55℃減壓濃縮至干得淡黃綠色油狀液體18.7 g，收率96%，加適量甲苯稀釋至產物質量濃度為0.2 g/mL的溶液備用。TLC展開劑：m（乙酸乙酯）︰m（石油醚）︰m（三氯甲烷）=1∶4∶2。

1.3 S-3-氨基-奎寧環(huán)胺的合成

將S-3-氨基-奎寧環(huán)胺鹽酸鹽19.9 g（0.1 mol）、氫氧化鉀 16 g（0.28 mol）、甲醇 100 mL 置于單口反應瓶中，常溫磁力攪拌2 h，加入甲苯100 mL，攪拌10 min，過濾，濾液減壓濃縮至干得無色透明油狀液體12.6 g，加入乙酸乙酯稀釋質量濃度為0.05 g/mL備用。

1.4（S，S）-奎寧環(huán)四氫萘甲酰胺的合成

將上述S-3-氨基-奎寧環(huán)胺乙酸乙酯溶液置于500 mL三口反應瓶中，攪拌下滴加上步制備好的酰氯甲苯溶液，15 min滴完，室溫反應1 h。用2.5 mol/L氫氧化鈉溶液調pH至8～9，分層，水層乙酸乙酯萃取2次，合并有機層無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮至干得白色粉末狀固體22.4 g，收率78.9%。mp 189～192℃（文獻[3]190～191℃），TLC展開劑：m（乙酸乙酯）︰m（石油醚）︰m（三氯甲烷）=1∶4∶2。旋光為 [a]D20=-56.4（c 1.0，CH2Cl2）；1H-NMR（CDC13）δ1.31～1.57（m，5H），1.66～1.97（m，3H），2.09～2.29（m，5H），2.34 ～2.86（m，4H），3.59（m，1H），3.79（m，1H），5.93（brd，1H，exchangewithD2O），6.93～7.05（m，4H）。1.5（S，S）-四氫萘甲基的奎寧環(huán)胺合成（S，S）- 奎寧環(huán)四氫萘甲酰胺 10 g（35 mmol）與經干燥處理的四氫呋喃80 mL置于反應瓶中，攪拌并冷卻至0～5℃，加入氫化鋁鋰4 g（0.1 mol），0～10℃反應30 min，升溫至回流反應 2 h。反應完全后冷卻至0～5℃，滴加水30 mL，加完后滴加10%氫氧化鈉溶液至大量灰白色固體生成，加入乙酸乙酯100 mL，過濾，乙酸乙酯萃取，合并有機層無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾至干得無色透明狀油狀物8.2 g，收率86.3%。TLC展開劑：m（乙酸乙酯）∶m（石油醚）∶m（三氯甲烷）=1∶4∶2，（S，S）- 四氫萘甲基奎寧環(huán)胺旋光[a]D20＝-32.3 （c1.0，CH2Cl2）；1H-NMR（CDCl3）1.31～1.60（m，6H），1.63～1.72（m，3H），2.19～2.44（m，6H），2.62～2.86（m，4H），2.96～3.08（m，2H），6.08（br d，1H，exchange With D2O），6.94～7.08（m，4H）。

1.6 鹽酸帕洛諾司瓊的合成

將中間體C 6 g（22 mmol）和甲苯100 mL置于反應瓶中，攪拌并冷卻至10℃以下，滴加三光氣8.4 g（28 mmol）與84 mL甲苯配成的溶液，溫度不超過20℃，滴畢，室溫反應18 h。加入三氟化硼乙醚10 mL，升溫至回流反應5 h，降溫至20℃以下，加入2 mol/L鹽酸32 mL升溫至回流反應1 h，冷卻至20℃以下，用2.5 mol/L氫氧化鈉120 mL溶液調節(jié)pH至9～10，加入乙酸乙酯100 mL，萃取分層，有機層無水硫酸鈉過夜，過濾，減壓濃縮至干得油狀液體。加入異丙醇20 mL，滴加4 mol/L鹽酸乙醇溶液至大量白色固體析出，過濾，減壓60℃干燥3 h得白色粉末狀固體4.1 g，收率55.4%，含量99.3%（HPLC法）。TLC展開劑：m（二氯甲烷）∶m（甲醇）∶m（三乙胺）=9∶1∶0.3。

1.7精制

將鹽酸帕洛諾司瓊粗品與10倍（V/W）量的異丙醇混勻，升溫至回流，自然冷卻析晶。過濾，異丙醇洗滌，減壓60℃干燥3 h得成品。旋光為[a]D20＝-90.5（c 1.0，CHCl3)。核磁共振氫譜測試結果與文獻值一致。元素分析（C19H24N2O·HCl），理論值（%）：C 68.56%，H 7.57%，N 8.42%；實測值：C68.42%，H 7.72%，N8.29%。MS（m/z）：297.2為樣品堿基的準分子離子峰 [M+H]+；1H-NMR（DMSO-d6）δ1.32（br q，1H），1.64～2.15（m，7H），2.25（m，1H），2.72～2.96（m，2H），3.02（m，1H），3.17～3.33（m，4H），3.48（m，2H），3.67（m，1H），3.82（dd，1H，J=4.6，11.7 Hz），4.82（m，1H），7.26（m，2H），7.74（dd，1H，J=2.1，6.8 Hz），10.99（br s，1H，exchange with D2O）。

2討論

由于鹽酸帕洛諾司瓊結構有兩個手性中心，因此其具有 4 個異構體，分別為（R，S），（R，R），（S，S）和（S，R）型異構體，其中（S，S）型異構體為目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊。因此，根據(jù)文獻[1-4]工藝得到的鹽酸帕洛諾司瓊粗品中存在大部分的目標化合物鹽酸帕洛諾司瓊，同時可能存在鹽酸帕洛諾司瓊其他3種異構體中的一種或幾種，需要用異丙醇反復重結晶去除，大大影響了產品的最終收率。并且原先路線中由四氫萘合成 （S）-1，2，3，4- 四氫 -1- 萘甲酸會產生（S）-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸的外消旋體，并在隨后的反應中產生光學異構體 N-[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基 -3S- 基]-1，2，3，4- 四氫萘 -1R-甲酰胺[3]，需要通過甲苯重結晶來去除，這將減少至少50%的收率。本法避免了這個過程不需重結晶直接得到（S，S）-奎寧環(huán)四氫萘甲酰胺，避免引入了鹽酸帕洛諾司瓊其他3種異構體，中間體和最終產品質量容易控制，有機溶劑均可回收利用，并且產品收率較高，反應條件溫和，設備簡單，易于工業(yè)化生產。

[1]Robin D.clark，Aaron B.Miller，Jacob Berger，et al.2-（Quinu clidin-3-yl）pyrido-[4，3-b]indol-1-ones and Isoquinolin-1-ones.potent Conformationally Re stricted 5-HT3Recoptor Antago nists[J].Journal of Medicinal chemistry，1993，36（18）：2645-2657.

[2]C.A.德沃拉克，B.A.克瓦爾茨克.制備2-（1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛 -3-基）2，4，5，6-四氫 -1H-苯并[DE]異喹啉 -1-酮及其中間體產物的方法：CN，1048727C[P].2000-01-26.

[3]James Robinson，John C.Rohloff，BruceA.Kowalczyk.Process for preparing 2-（1-Azabicylclo[2，2，2]oct-3-yl）-2，3，3a，4，5，6-hexahydro-1H-benz[DE]Isoquinolin-1-one：US，5510486[P].1996-04-23.

[4]Michel Langlois，Christine Meyer，Jean Louis Soulier.Synthesis of（R）and（S）-3-Ami-noquinuclidin from 3-Quinuclidinone and（S）and（R）-1-Phenethylamine[J].Synthe-tic Communications，1992，22（13）：1895-1911.

Synthesis of Palonosetron Hydrochloride

DU You-guo,HU Zhen,ZONG Zai-wei
（Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co.，Ltd ，Jiangsu Nanjing 211112，China）

Palonosetron hydrochloride,a novel 5-HT3receptor antagonist was prepared from（S）-1，2，3，4-tetrahydro-1-Naphthalenecarboxylic acid via a series of steps including chlorination，condensation，reduction，cyclization and saponification．The overall yield was 36.2%．The process has simple operation and mild reactive conditions，it's suitable for industrial production．

Anticancer Agent；Palonosetron；Drug Synthesis

TQ 463

A

1671-0460（2010）01-0014-03

2009-10-07

杜有國（1980-），男，江蘇南京人，助理工程師，2003年畢業(yè)于南京工業(yè)大學制藥工程專業(yè)，從事藥物研究開發(fā)工作。E-mail：njchenxf@yahoo.com.cn。