直腸癌TME術(shù)后局部復(fù)發(fā)規(guī)律對放療靶區(qū)設(shè)計的價值探討

官雯菊 張濤 易鑫 李龍浩

隨著全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）推廣、術(shù)后盆腔放療的應(yīng)用以及新輔助放化療的發(fā)展，直腸癌5年局部復(fù)發(fā)率從20%～30%降至5%～10%［1-4］。其中盆腔放療在降低直腸癌局部復(fù)發(fā)率方面發(fā)揮重要作用。近年來，直腸癌放療靶區(qū)勾畫已得到了不斷優(yōu)化［5-7］，但淋巴引流區(qū)域勾畫范圍尚存爭議，且放療設(shè)野的原則仍多基于“二維放療時代”及“前TME手術(shù)時代”的結(jié)果［5，7］，放療后急性期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍為研究熱點［8-10］。如何做到保證療效情況下縮小靶區(qū)尚需進(jìn)一步的研究。通過分析TME直腸癌的復(fù)發(fā)模式，為探討優(yōu)化直腸癌靶區(qū)的提供理論及實踐基礎(chǔ)。本研究通過回顧性分析134例TME術(shù)后盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)患者臨床資料，以期為直腸癌術(shù)后放療靶區(qū)優(yōu)化提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2012年1月至2018年11月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)影像學(xué)檢查（CT、MRI或PET-CT）證實為直腸癌術(shù)后盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者134例，所有患者均行TME，性別、年齡等一般情況及腫瘤部位、病理特征等詳細(xì)資料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前經(jīng)腸鏡及病理活檢診斷為直腸癌者；2）術(shù)前經(jīng)胸部CT、胸片、腹部CT 或者B 超等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）依據(jù)TME 原則行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理資料完整者；4）無盆腔放療病史；5）術(shù)后隨訪期間，經(jīng)CT、MRI、PET-CT、腸鏡等檢查確診患者有盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)者，且復(fù)發(fā)影像資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前影像學(xué)檢查提示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2）有盆腔放療史；3）未按照TME 原則行直腸癌根治術(shù)；4）復(fù)發(fā)影像資料不完整者。術(shù)后分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。以原發(fā)病灶到肛緣距離定義直腸分段：下段≤5 cm；中段為5～10 cm；上段＞10 cm。

1.2 方法

1.2.1 直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像資料（CT、MRI、PET-CT）及病例資料。其中39 例吻合口及直腸區(qū)域復(fù)發(fā)經(jīng)腸鏡、手術(shù)探查后病理活檢證實，13例盆腔種植經(jīng)手術(shù)及病理活檢證實，其余患者術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)影像科醫(yī)師的判斷，且至少有2次隨訪影像資料，隨訪期間患者的病灶為新發(fā)、明顯增大或者經(jīng)過化療及局部放療后病灶縮小。

1.2.2 隨訪 采用門診復(fù)查方式進(jìn)行隨訪，每3個月隨訪1 次，復(fù)查患者的消化道腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查及腸鏡。

1.2.3 復(fù)發(fā)部位的界定 盆腔區(qū)域：1）吻合口；2）直腸殘端、直腸及直腸周圍區(qū)域，包括術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)，剩余直腸及相關(guān)直腸系膜區(qū)復(fù)發(fā)以及Hartmann術(shù)后直腸殘端復(fù)發(fā)；3）骶前淋巴引流區(qū)腹部、骶前淋巴引流區(qū)盆腔部、髂內(nèi)淋巴引流區(qū)、髂外淋巴引流區(qū)、閉孔淋巴引流區(qū)、腹股溝淋巴引流區(qū)、坐骨直腸窩等部位界定及劃分參照直腸癌放射治療臨床靶區(qū)（clinictarget volume，CTV）勾畫國際及國內(nèi)專家共識指南［7，11］；4）盆腔種植：經(jīng)手術(shù)及病理證實為子宮、卵巢、輸卵管、膀胱等盆腔內(nèi)器官發(fā)生腸癌轉(zhuǎn)移者；5）盆骨及髖臼部位復(fù)發(fā)。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：腹主動脈旁淋巴引流區(qū)、肝、肺等盆腔器官之外部位的轉(zhuǎn)移。

1.2.4 復(fù)發(fā)部位繪圖 在Varian靶區(qū)勾畫系統(tǒng)里，選擇1例直腸癌患者CT定位圖構(gòu)建模型，復(fù)閱134例患者術(shù)后復(fù)發(fā)影像學(xué)資料，假設(shè)腫瘤為向心性生長，選取復(fù)發(fā)部位中心點為腫瘤復(fù)發(fā)起始位置，根據(jù)髂血管、股骨頭、骶骨、恥骨聯(lián)合、閉孔內(nèi)肌等標(biāo)志對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行定位，然后在選定患者CT 圖像上對應(yīng)位置畫點，標(biāo)示出術(shù)后復(fù)發(fā)高危區(qū)域。

表1 134例直腸癌術(shù)后盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)患者臨床資料

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料組間比較采用Fisher's 檢驗或χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例分析

134例患者中位年齡為59（49～67）歲，中位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間為15（2～120）個月，其中69 例局限于盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)，65例合并盆腔區(qū)域之外部位轉(zhuǎn)移（腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移）。94.8%（127/134）為局部進(jìn)展期直腸癌（pT3 及以上或N1～N2），而早期（T2N0M0）患者復(fù)發(fā)者少見，僅5.2%（7/134），見表1。

134 例患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體部位及所占比例見表2。

2.2 臨床因素與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析

上段、中下段直腸癌發(fā)生骶前淋巴引流區(qū)腹部組的轉(zhuǎn)移率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，上段直腸癌發(fā)生該區(qū)轉(zhuǎn)移比例高于中下段直腸癌（19.0%vs.5.6%，P=0.028，表2）。術(shù)后N1～N2直腸癌患者發(fā)生髂內(nèi)淋巴引流區(qū)比例高于N0者（42.4%vs.16.7%，P=0.004），但在不同T 分期下盆腔淋巴引流區(qū)的轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.3 盆腔不同淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析

有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，發(fā)生髂外淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移的比例高于未發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（23.1%vs.1.7%，P=0.006，表4）。其他不同淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 骶前淋巴引流區(qū)腹部轉(zhuǎn)移患者臨床特征

有骶前淋巴引流區(qū)腹部轉(zhuǎn)移患者的臨床特征見表5，其中發(fā)生該區(qū)轉(zhuǎn)移的上段直腸癌患者病理分期為T3N2或T4。

2.5 復(fù)發(fā)部位分布圖

134例患者術(shù)后復(fù)發(fā)部位分布、上段及中下段直腸癌患者盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)部位見圖1～3，均可見復(fù)發(fā)部位絕大多數(shù)位于S2 水平及以下，但于L5-S1 水平可見另一個復(fù)發(fā)部位集中區(qū)即骶前淋巴引流區(qū)腹部。其中5 例發(fā)生髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移位置分布圖見圖4，可見髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要位于骶髂關(guān)節(jié)以下近腹股溝淋巴結(jié)引流區(qū)層面。1 例發(fā)生閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者CT 見圖5，可見閉孔內(nèi)肌旁復(fù)發(fā)伴左側(cè)直腸旁軟組織腫塊影。

表2 134例不同分段直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)部位比例

表3 134例不同病理分期下直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)部位比例

表4 髂外淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移與腹股溝淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移相關(guān)性檢驗

表5 骶前淋巴引流區(qū)腹部組轉(zhuǎn)移患者資料統(tǒng)計

圖1 134例患者盆腔復(fù)發(fā)位置分布圖

圖2 上段直腸癌盆腔復(fù)發(fā)部位分布圖

圖3 中下段直腸癌盆腔復(fù)發(fā)部位分布圖

圖4 5例患者髂外轉(zhuǎn)移位置不同層面分布圖（橙色）

圖5 閉孔區(qū)轉(zhuǎn)移患者不同層面復(fù)發(fā)CT圖

3 討論

自TME 及三維適形調(diào)強放療普及以來，直腸癌CTV尚缺大樣本的前瞻性研究［12-13］。本研究根據(jù)134例直腸癌TME術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)患者的特征來分析直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，為直腸癌靶區(qū)的進(jìn)一步細(xì)化提供參考。本研究中，盆腔局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移最常見的部位分別為吻合口（42.5%），直腸殘端、術(shù)區(qū)及直腸周圍（26.9%），骶前淋巴引流區(qū)盆腔部（25.4%）和髂內(nèi)淋巴引流區(qū)（34.3%）。這與當(dāng)前直腸癌靶區(qū)勾畫指南以及共識定義常規(guī)勾畫區(qū)域相一致［7，11］。而坐骨直腸窩、腹股溝區(qū)、閉孔、髂外等淋巴引流區(qū)在上段直腸癌中未見復(fù)發(fā)，結(jié)合上段直腸癌淋巴引流主要沿直腸上動脈向上的規(guī)律［14-15］，坐骨直腸窩、腹股溝、閉孔、髂外等淋巴引流區(qū)不包括在上段直腸癌的CTV之內(nèi)可能是安全的。

直腸癌靶區(qū)中淋巴引流區(qū)的上界位置目前尚存爭議。CTV下移可以極大降低小腸的照射量，但這意味著漏靶的可能性也大為增加。國外有研究［12-13］顯示，直腸癌患者復(fù)發(fā)部位主要位于盆腔下75%，即骶1-2水平以下，故建議可將CTV下移至骶S1-2水平，其中對于N0和MRF（-）患者復(fù)發(fā)部位最高位于S2-3間隙水平［12］，基于此目前直腸癌放療靶區(qū)勾畫共識推薦CTV 上界主要始于髂總分叉水平即骶前區(qū)盆組［7，11］。Valentini 等［7］亦提出對于骶前區(qū)腹部轉(zhuǎn)移者應(yīng)將該區(qū)劃入CTV內(nèi)。而根據(jù)本研究復(fù)發(fā)部位分布圖亦可見復(fù)發(fā)部位絕大多數(shù)位于S2 水平及以下，但于L5-S1 可見另一個復(fù)發(fā)部位集中區(qū)即骶前淋巴引流區(qū)腹部。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，上段直腸癌相較于中下段直腸癌骶前淋巴引流區(qū)腹部轉(zhuǎn)移率更高（19%vs.5.6%，P=0.028），且發(fā)生該區(qū)轉(zhuǎn)移的上段直腸癌患者病理分期為T3N2或T4。因此，推斷對于具有高危復(fù)發(fā)因素（pT3N+、pT4）的上段直腸癌患者，即使骶前腹部未見轉(zhuǎn)移時，CTV上界上移至骶前淋巴引流區(qū)腹部可能更加安全合理，而中下段直腸癌始于骶前淋巴引流區(qū)盆腔部是安全的。

對于髂外淋巴引流區(qū)，當(dāng)前直腸癌靶區(qū)勾畫指南及共識均推薦對于cT4、閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者應(yīng)進(jìn)行勾畫［7，11］。本研究僅5例中下段直腸癌患者出現(xiàn)了髂外淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移，且未發(fā)現(xiàn)髂外淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤分期及閉孔區(qū)淋巴結(jié)陽性的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更易發(fā)生髂外淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移（23.1%vs.1.7%，P=0.006）。根據(jù)髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布圖可見，髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要位于骶髂關(guān)節(jié)以下近腹股溝淋巴結(jié)引流區(qū)層面，在骶髂關(guān)節(jié)以上層面未見髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)合直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，本研究考慮髂外淋巴引流區(qū)轉(zhuǎn)移方式為直腸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)先轉(zhuǎn)移至腹股溝區(qū)，而后繼續(xù)向上引流至髂外淋巴引流區(qū)，并非先轉(zhuǎn)移至閉孔淋巴引流區(qū)，再引流至髂外血管周圍［14，16］。鑒于此，本研究不建議將髂外淋巴引流區(qū)作為直腸癌CTV靶區(qū)常規(guī)推薦，但是對于中下段直腸癌，當(dāng)影像學(xué)評估腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時骶髂關(guān)節(jié)以下近腹股溝區(qū)的髂外淋巴引流區(qū)應(yīng)包含在CTV之內(nèi)。

閉孔淋巴引流區(qū)的勾畫條件是另外一個爭議較大的焦點，Valentini 等［7］推薦對于cT4b、cN2、pLLN+（lateral lymph node，LLN）患者進(jìn)行勾畫。唐源等［11］研究推薦，對于術(shù)前考慮cN+者以及TME術(shù)后患者閉孔淋巴引流區(qū)均應(yīng)包含在CTV 內(nèi)。本研究僅發(fā)現(xiàn)1例下段直腸癌的患者出現(xiàn)閉孔內(nèi)肌旁復(fù)發(fā)，但從CT圖還可見左側(cè)直腸旁軟組織腫塊影，推斷該患者可能先出現(xiàn)左側(cè)直腸旁復(fù)發(fā)，進(jìn)而出現(xiàn)左側(cè)閉孔區(qū)轉(zhuǎn)移。根據(jù)直腸癌淋巴引流規(guī)律，當(dāng)患者缺少貫通盆腔神經(jīng)叢的直腸中動脈時，中下段直腸的側(cè)方淋巴結(jié)的外側(cè)組沿盆腔神經(jīng)叢和外側(cè)淋巴管引流，跨越髂內(nèi)動靜脈直接引流至閉孔區(qū)域，故閉孔區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所致［14，16］。因此，推測對于小概率出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的閉孔淋巴引流區(qū)，直腸癌靶區(qū)CTV舍去可能是安全的。

綜上所述，直腸癌TME術(shù)后放療應(yīng)當(dāng)根據(jù)原發(fā)腫瘤位置區(qū)別定義。對于具有高危復(fù)發(fā)因素（pT3N+、pT4）的上段直腸癌患者，CTV的上界應(yīng)該上移至骶前淋巴引流區(qū)腹部，而閉孔、髂外、坐骨直腸窩、腹股溝淋巴引流區(qū)不應(yīng)包含在上段直腸癌的放療靶區(qū)之內(nèi)。對于中下段直腸癌，閉孔、髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，不作為放療靶區(qū)常規(guī)推薦。對于腹股溝淋巴結(jié)陽性者，髂外淋巴引流區(qū)骶髂關(guān)節(jié)以下近腹股溝層面應(yīng)包括在CTV內(nèi)。由于本研究為小樣本量的回顧性分析且為單中心研究結(jié)果，直腸癌靶區(qū)勾畫是否能進(jìn)一步細(xì)化有待于大樣本前瞻性臨床隨機(jī)研究進(jìn)一步驗證。