對(duì)發(fā)病4.5~6h急性缺血性腦卒中使用尿激酶療效與安全性觀察

應(yīng)鳴翹 陳紅芳

【摘要】目的：探討尿激酶對(duì)發(fā)病4.5～6h急性缺血性腦卒中患者的療效及安全性。 方法：回顧分析2018年1月至2019年4月期間接受靜脈尿激酶治療的急性缺血性腦卒中患者，根據(jù)靜脈溶栓前與溶栓后2.4h、溶栓后7d美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分比較其有效性。在發(fā)病后90d時(shí)采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)價(jià)臨床轉(zhuǎn)歸，0～1分定義為轉(zhuǎn)歸良好。安全性指標(biāo)為顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH） 發(fā)生率。 結(jié)果：靜脈溶栓治療后2.4hNIHSS評(píng)分、7d NIHSS評(píng)分及90d mRS評(píng)分明顯低于溶栓前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率為7.7%，其中癥狀性出血發(fā)生率為2.5%。 結(jié)論：發(fā)病4.5h～6h使用尿激酶進(jìn)行靜脈溶栓患者可獲利，且未明顯增加主要的不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】尿激酶;靜脈溶栓;急性缺血性腦卒中;療效;安全性

【中圖分類號(hào)】R82.1.4+2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2019）10-043-02

隨著醫(yī)療進(jìn)步，人們對(duì)急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療越發(fā)關(guān)注及重視，但仍有部分病人未能在4.5h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院接受重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）治療。本院開啟綠色通道，優(yōu)化靜脈溶栓流程，發(fā)病4.5h內(nèi)患者皆使用rt-PA靜脈溶栓治療，根據(jù)2018版中國(guó)缺血性腦卒中診治指南[1]，發(fā)病6h內(nèi)可選擇尿激酶溶栓改善預(yù)后。本研究回顧分析了本院發(fā)病4.5h～6h急性缺血性卒中患者使用尿激酶靜脈溶栓的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018年1月至2019年4月在本院神經(jīng)內(nèi)科診治的發(fā)病4.5～6h內(nèi)接受尿激酶靜脈溶栓治療的39例急性缺血性腦卒中患者，其中男性2.4例，女性15例;年齡29歲～89歲，平均年齡63.9歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀;（2）癥狀出現(xiàn)在4.5～6h;（3）意識(shí)清楚或嗜睡;（4）腦CT無(wú)明顯早期腦梗死低密度改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）本次或既往有顱內(nèi)出血病史;（2）近3個(gè)月有嚴(yán)重頭顱外傷或卒中史;（3）顱內(nèi)腫瘤、巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈弓夾層;（4）3個(gè)月有顱內(nèi)或椎管手術(shù)，近2周內(nèi)大型外科手術(shù)，近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血;（5）活動(dòng)性內(nèi)臟出血，近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺;（6）血壓升高：收縮壓≥180mmHg，或舒張壓≥100mmHg（7）急性出血傾向，血小板低于100×109 /L或其他情況，2.4小時(shí)內(nèi)接受過低分子肝素治療，口服抗凝劑且INR>1.7或PT>15秒，48h內(nèi)使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑或各種實(shí)驗(yàn)室檢查異常（8）血糖<2.8mmol/L或>22.22mmol/L（9）頭CT或MRI提示大面積梗死。本研究有兩例患者>80歲進(jìn)行了超指南溶栓，所有患者簽署了知情同意書。

1.2 方法 發(fā)病4.5～6h予尿激酶（國(guó)家準(zhǔn)字H4202.1792，由武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）100萬(wàn)-150萬(wàn)IU溶解于0.9%生理鹽水100ml-200ml，持續(xù)靜脈滴注30分，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者意識(shí)狀態(tài)、血壓及NIHSS評(píng)分。

1.3 療效評(píng)價(jià) 有效性：（1）靜脈溶栓后2.4h、7d NIHSS評(píng)分改變，溶栓后7d NIHSS 評(píng)分下降≥4分或NIHSS評(píng)分0～1分為“7天好轉(zhuǎn)”;（2）在發(fā)病后90d時(shí)采用mRS評(píng)價(jià)臨床轉(zhuǎn)歸，0～1分定義為轉(zhuǎn)歸良好。安全性：（1）顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率（2）癥狀性顱內(nèi)出血：CT證實(shí)出血，NIHSS評(píng)分增加≥4分或死亡（依據(jù)ECASS Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[2]）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料符合正

態(tài)分布，以 （x±s） 表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)患者靜脈溶栓治療前NIHSS評(píng)分分別與溶栓后2.4h、溶栓后7d NIHSS評(píng)分進(jìn)行配對(duì)比較，溶栓后NIHSS評(píng)分明顯低于溶栓前，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。7天好轉(zhuǎn)患者為2.1例，好轉(zhuǎn)率為53.8%。

2.2 患者進(jìn)行靜脈溶栓后90d mRS評(píng)分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。90d mRS評(píng)分0～1分患者為26例，良好轉(zhuǎn)歸患者占66.7%。

2.3 患者使用尿激酶靜脈溶栓后經(jīng)過頭CT證實(shí)有顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化患者3例（7.7%），其中癥狀性出血1例（2.5%），39例患者在治療后90d隨訪時(shí)無(wú)1例死亡。

3 討論

尿激酶是我國(guó)“九五”攻關(guān)課題成果，其確定了尿激酶使用劑量及證實(shí)其相對(duì)安全及有效，但因缺乏進(jìn)一步研究，其適應(yīng)證、禁忌癥尚未修訂或更新，主要參考rt-PA治療指南為主。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析[3]了1.2項(xiàng)rt-PA靜脈溶栓試驗(yàn)，提示發(fā)病6h內(nèi)予rt-PA治療可能增加患者良好的結(jié)局。靜脈溶栓藥物主要有rt-PA、尿激酶，根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南[1，4]，rt-PA為首先推薦治療，且研究更多，使用有效性、安全性更為明確，但目前指南規(guī)定rt-PA治療窗為4.5h。本院開通了綠色通道及醫(yī)保普及，在發(fā)病4.5h內(nèi)患者幾乎選擇了rt-PA靜脈溶栓治療，而發(fā)病4.5～6h患者選擇尿激酶溶栓。本研究回顧分析本院的患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病4.5～6h急性腦卒中患者使用尿激酶溶栓可能是有效及安全的。

本研究結(jié)果顯示發(fā)病4.5～6h急性缺血性腦卒中患者使用尿激酶靜脈溶栓后NHSS評(píng)分明顯下降且統(tǒng)計(jì)有顯著差異（P≤0.05），7天好轉(zhuǎn)率有53.8%，治療后90d患者mRS評(píng)分明顯下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05），轉(zhuǎn)歸良好患者占66.7%。靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化率及癥狀性出血轉(zhuǎn)化率不同研究差異比較大[5]，故橫向比較我院使用尿激酶溶栓顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率及癥狀性顱內(nèi)出血概率沒有明顯高于本院使用rt-PA靜脈溶栓患者[6]。雖本研究納入病例相對(duì)較少，屬于回顧性研究，但是可以為超過4.5h無(wú)法使用rt-PA患者提供另一個(gè)有效可行的方案。雖然高齡為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的重要因素[7]，但有研究證明[8]高齡患者使用尿激酶溶栓能改善預(yù)后，尤其對(duì)發(fā)病時(shí)間短的患者，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)使用尿激酶溶栓的高齡患者仍能從靜脈溶栓中獲益[9]，本研究有兩例患者大于80歲使用尿激酶靜脈溶栓后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，故需進(jìn)一步的研究去發(fā)現(xiàn)影響靜脈溶栓預(yù)后的因素，控制可控制因素，篩選患者進(jìn)行個(gè)體化治療可增加安全性。

綜上所述，影響患者靜脈溶栓治療最關(guān)鍵的因素是時(shí)間窗，能在靜脈溶栓窗內(nèi)達(dá)到醫(yī)院的患者仍然較少，故在有效的證據(jù)下延長(zhǎng)治療窗可以改善部分患者預(yù)后，針對(duì)超過rt-PA溶栓治療時(shí)間的急性缺血性腦卒中患者，尿激酶是推薦及可選擇的方案，但仍需進(jìn)一步深入研究來提供其有效性、安全性的證據(jù)，為臨床患者帶來獲益。

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