腦脊液引流防治胸腹主動脈瘤腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后脊髓損傷療效及安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

蘇奕明，魏立春，侯培勇，李祺熠，鄭志勇

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 血管介入外科，廣西 柳州545005）

胸腹主動脈瘤（thoracoabdominal aortic aneurysm，TAAA）是一種累及內(nèi)臟動脈（腹腔干、腸系膜上動脈、腎動脈）的降主動脈及腹主動脈的動脈瘤樣病變，因其病死率高及手術(shù)難度大而成為血管外科最富挑戰(zhàn)性工作之一。隨著開窗支架、分支型支架及多層裸支架等介入技術(shù)的發(fā)展，完全腔內(nèi)修復(fù)技術(shù)治療TAAA逐漸成為臨床的主要趨勢和研究熱點。而胸主動脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)（thoracic endovascular aortic repair，TEVAR）后脊髓缺血損傷導(dǎo)致的截癱仍是一大災(zāi)難性并發(fā)癥，其發(fā)生率為2.5%～12.0%[1-2]，嚴(yán)重影響手術(shù)效果和患者術(shù)后生存質(zhì)量。腦脊液引流（cerebrospinal fluid drainage，CSFD）是臨床常常應(yīng)用的預(yù)防及治療脊髓損傷的方法之一，雖然有不少文獻(xiàn)報道其在防治脊髓缺血損傷中發(fā)揮重要作用[3]，然而對其療效和安全性也不乏質(zhì)疑之聲，CSFD的應(yīng)用仍是臨床一直爭論的焦點[4]。以往有關(guān)CSFD防治TEVAR后截癱的文獻(xiàn)多數(shù)限于病例系列回顧性研究或者專家的經(jīng)驗總結(jié)，近些年已有一些臨床療效的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCT）發(fā)表，本研究針對CSFD防治TEVAR后脊髓損傷的療效和安全性的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，為臨床治療提供一定的循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)⑴ 研究對象：TAAA行TEVAR術(shù)后患者，年齡、性別、民族及國家不限。⑵ 干預(yù)措施：圍手術(shù)期行CSFD治療。⑶ 對照組為：空白對照，即圍手術(shù)期未行CSFD治療。⑷ 研究設(shè)計：RCT，無論其是否進(jìn)行分配隱藏或采用盲法，不受樣本量大小或隨訪時間的限制，語種限制在中文和英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)⑴ 合并有可能影響到研究結(jié)果的潛在性疾病，如急性創(chuàng)傷、活動性感染、腰椎病變和術(shù)前已有截癱者等。⑵ 破裂性主動脈瘤、休克者。⑶ 顱內(nèi)感染、氣顱和顱內(nèi)出血或血腫、腦梗塞等顱內(nèi)病變者。⑷ 體外實驗和動物實驗。 ⑸ 病例報告、病例系列研究、非RCT。

1.2 療效判定指標(biāo)

主要指標(biāo)：隨訪結(jié)束（3個月以上）時的不良結(jié)局，定義為死亡、持續(xù)性植物狀態(tài)或嚴(yán)重殘疾——截癱，指日常生活不能自理（Glasgow outcome scale-GOS1～3分）[5]。嚴(yán)重殘疾還可定義為Barthel Index評分（BI）≤60，或Modified Rankin scale（MRS）3～6分[6]。次要指標(biāo)：⑴ 患者治療和隨訪期末的總病死率；⑵ 接受CSFD治療患者的相關(guān)并發(fā)癥（如中樞感染、脊髓血腫、腦脊液漏及低顱壓等）的發(fā)生率。凡采用上述一項或多項指標(biāo)的試驗均被納入。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 檢索方式計算機(jī)檢索Cochrane Library（1990年1月—2018年12月）、MEDLINE（OVID，1990年1月—2018年12月）、EMBASE（1990年1月—2018年12月）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）（1990年1月—2018年12月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1990年1月—2018年12月）及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1990年1月—2018年12月）等電子數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或內(nèi)容存在疑問，通過Email聯(lián)系作者確認(rèn)無誤。文獻(xiàn)最新檢索日期是2018年12月31日。

1.3.2 檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)和MEDLINE（OVID）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算機(jī)檢索。英文檢索詞包括：Cerebrospinal Fluid Drainage、Lumbar Drainage、Descending Thoracic Aortic Aneurysm、Thoracic-Abdominal Aortic Aneurysm、Aortic Aneurysms、Descending Thoracic、Endovascular Repair、Open Operation、Spinal Cord Injury、Paraplegia為檢索詞。中文檢索詞包括：腦脊液引流、腰大池引流、側(cè)腦室外引流、胸降主動脈瘤、胸腹主動脈瘤、腔內(nèi)修復(fù)術(shù)、開放手術(shù)、脊髓損傷、神經(jīng)損傷、脊髓缺血、截癱。

1.4 研究方法

1.4.1 文獻(xiàn)篩選文獻(xiàn)檢索完成后，通過文獻(xiàn)管理軟件（Endnote X7.4）來管理檢索結(jié)果，建立數(shù)據(jù)庫，去除明顯的同一研究的重復(fù)發(fā)表。由2名熟悉臨床專業(yè)知識、流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)知識的研究者獨立篩選文獻(xiàn)。首先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，難以判斷的再通過下載并閱讀全文來篩查。篩查過程中嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，2名研究者意見相佐時通過討論或咨詢第三方專家解決，對無法獲得的資料不納入Meta分析。針對預(yù)實驗，先選3～6篇研究文章進(jìn)行初評，檢驗制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)，評價結(jié)果是否一致。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取由2位研究者采用設(shè)計好的表格，獨立提取資料并交叉核對，確保文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)提取前研究者接受統(tǒng)一培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括：⑴ 制定提取表使用說明（變量的準(zhǔn)確定義）；⑵ 熟悉數(shù)據(jù)提取表的主要內(nèi)容和內(nèi)在邏輯；⑶ 熟悉相關(guān)軟件的操作；⑷ 開展預(yù)實驗（考察不同提取人員對問題理解的一致性、完善和修改提取表、補充或刪減某些項目、完善選項設(shè)置、消除代碼歧義等內(nèi)容）。通過多個軟件交叉使用（Endnote、Excel、Epidata），任何軟件都保留足夠空間做筆記。如文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或內(nèi)容存有疑問和爭議，需要進(jìn)一步獲得相關(guān)詳細(xì)信息，則通過Email聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取并確認(rèn)數(shù)據(jù)無誤。在提取過程中，如果存在分歧，通過協(xié)商或者咨詢第三位作者解決。將所有比較研究（CSFD）組與對照（空白）組間脊髓損傷差異的原始文獻(xiàn)納入本研究，利用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件 合并數(shù)據(jù)并且進(jìn)行Meta分析。

1.4.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版[7]的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。由兩位研究者獨立完成。評價內(nèi)容包括：⑴ 隨機(jī)序列產(chǎn)生；⑵ 分配隱藏；⑶ 盲法；⑷ 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑸ 有無選擇性報告結(jié)果；⑹ 有無其他偏倚。針對上述6條，給予“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）、“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）或其它具體應(yīng)用方案的評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

進(jìn)行Meta分析和所使用的合并效應(yīng)量的統(tǒng)計軟件是Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件。分類資料用相對危險度（RR）和比值比（OR）作為療效效應(yīng)量，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)±均數(shù)差（SMD）及其95% CI或加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95% CI作為療效效應(yīng)量，計數(shù)資料使用相應(yīng)的率來表示：脊髓損傷（截癱、輕癱）發(fā)生率、病死率。P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。在做Meta分析之前進(jìn)行研究間同質(zhì)性評價。使用森林圖（forest plot）來評價研究結(jié)果的同質(zhì)性，應(yīng)用χ2檢驗的結(jié)果P及I2檢驗異質(zhì)性。檢驗水準(zhǔn)α=0.1，P以0.1為顯著性水平，P＜0.1則認(rèn)為異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義；I2（各項研究間方差在總方差中占的比例），I2值越大，異質(zhì)性越大；按I2為25%、50%、75%三等級將異質(zhì)性劃分為低、中、高，I2＞50%則認(rèn)為有實質(zhì)性異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果，選擇合適的統(tǒng)計學(xué)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。如果研究間不存在明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；如果存在明顯的異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如納入研究數(shù)量足夠多，采用漏斗圖分析是否存在潛在的研究集（發(fā)表）偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

按照PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses）[8]原則，對初步檢索出的165篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選：⑴ 加入由篩查參考文獻(xiàn)獲得2篇，排除重復(fù)的17篇；⑵ 通過對題目和摘要的評估，排除124篇文獻(xiàn)；⑶ 再排除綜述、沒有合格的報道結(jié)果和數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、沒有進(jìn)行比較的文獻(xiàn)及難以獲得完整準(zhǔn)確信息的文獻(xiàn)共21篇，剩下5篇研究納入本系統(tǒng)評價和Meta分析中。納入研究的一般情況見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

檢出5個RCT，共有公開發(fā)表的5篇文獻(xiàn)[9-13]，共424例患者，其中行CSFD治療232例（CSFD組），未行CSFD治療192例（對照組）。均詳細(xì)描述了兩組基線資料，且兩組患者的性別分布、平均年齡及隨訪時間、其他治療、結(jié)局指標(biāo)等對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），基線資料見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖 Figure 1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

所有研究中，關(guān)于隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、偏倚、基線可比性等的具體情況的描述如表2。

表2 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評價表Table 2 Methodology quality evaluation table included in RCT

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 脊髓損傷（截癱、脊髓輕癱）發(fā)生率5個RCT均報告了術(shù)后脊髓損傷（截癱、脊髓輕癱）發(fā)生率。研究中發(fā)現(xiàn)無異質(zhì)性（P=0.18，I2=36%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.45，95% CI= 0.26～0.76，P=0.003）（圖2-3）。

圖2 CSFD組與對照組脊髓損傷的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of incidence of spinal cord injury between CSFD group and control group

圖3 CSFD組與對照組脊髓損傷的漏斗圖分析Figure 3 Funnel plot for incidence of spinal cord injury between CSFD group and control group

2.4.2 治療和隨訪期末總病死率5個RCT報道了病死率，232例CSFD組患者中12例死亡，192例空白對照（未行CSFD治療）組中17例死亡，CSFD組 的總病死率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.67，95% CI=0.31～1.44，P=0.31）（圖4）。

2.4.3 CSFD治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率觀察內(nèi)容包括中樞感染、脊髓血腫、低顱壓頭痛、血性腦脊液及腦脊液漏等。5個RCT分別報道了CSFD治療和隨訪期末并發(fā)癥的發(fā)生情況。CSFD治療組 232例患者6例發(fā)生CSFD相關(guān)并發(fā)癥，對照組192例患者0例發(fā)生并發(fā)癥，CSFD組并發(fā)癥發(fā)生率高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=4.38，95% CI=0.75～25.49，P=0.10）（圖5）。

圖4 CSFD組與對照組總病死率的Meta分析Figure 4 Meta-analysis for overall mortality rates between CSFD group and control group

圖5 CSFD組與對照組CSFD相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis for incidence of CSFD-related complications between CSFD group and control group

3 討 論

3.1 CSFD防治脊髓損傷的現(xiàn)狀

脊髓缺血損傷是TAAA開放手術(shù)或者TEVAR后最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，突出表現(xiàn)為截癱或者下肢輕癱。TAAA修復(fù)術(shù)后脊髓缺血損傷的原因不清，目前認(rèn)為主要與圍術(shù)期脊髓缺血、術(shù)中供應(yīng)脊髓的最大動脈（Adamkiewicz動脈）被覆膜支架阻斷、術(shù)后脊髓灌注壓低、頸椎或各椎體狹窄等有關(guān)[14-16]。隨著手術(shù)方法的改進(jìn)，截癱的發(fā)生率降低，但仍時有發(fā)生。T8～L1是脊髓供血重要作用的肋間動脈分布區(qū)，此區(qū)域被封堵是脊髓缺血的高危因素[17]，胸腹主動脈替換手術(shù)中重建多支肋間動脈可以降低截癱發(fā)生率[18]，同時在行TEVAR術(shù)中，盡量避免封堵左鎖骨下動脈也可以在一定程度上預(yù)防脊髓缺血的發(fā)生[19]。手術(shù)中和術(shù)后應(yīng)用肝素防止肋間動脈和其他脊髓供血動脈形成血栓也是預(yù)防脊髓缺血的方法[20]。另外，因手術(shù)中分次阻斷主動脈，難以避免脊髓的缺血、缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，增加其遠(yuǎn)端灌注也是常用方法[21]。TEVAR患者截癱危險因素包括既往腹主動脈瘤修復(fù)史、低血壓時間長、胸主動脈硬化嚴(yán)重、髂動脈受損和覆膜支架過長[22]。動脈瘤手術(shù)中，主動脈的阻斷可以引起脊髓的供血不足導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，阻斷結(jié)束后血流增強又引起再灌注損傷。

雖然脊髓損傷機(jī)制并不明確，但CSFD通過降低顱內(nèi)壓力，增加脊髓灌注壓是其保護(hù)作用機(jī)制之一[23-24]。早在2010年，Crottardi等[25]研究報道CSFD治療脊髓缺血損傷具有較好的安全性和有效性。近期也有學(xué)者[26]發(fā)表了一些研究報告，證實了CSFD的臨床應(yīng)用價值。Mazzeffi等[27]報道，對于120例接受TEVAR的患者預(yù)防性給予CSFD治療，30 d內(nèi)病死率為5.9%，永久性截癱發(fā)生率為2%，CSFD相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為3.9%,且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，他們認(rèn)為對于存在脊髓缺血高危風(fēng)險的患者應(yīng)用CSFD治療是安全且有效的。目前研究認(rèn)為，通過降低顱內(nèi)壓力，CSFD還可以改善脊髓缺血的嚴(yán)重程度，對截癱有治療作用，其原因可能是CSFD可能增加脊髓灌注壓，從而降低脊髓缺血損傷的風(fēng)險和程度，同時CSFD可去除腦脊液中一些有害因子，從而起到脊髓保護(hù)作用[27]。

然而，CSFD操作較復(fù)雜，如操作不當(dāng)可引起一些較嚴(yán)重的并發(fā)癥如因腰椎穿刺導(dǎo)致的神經(jīng)損傷、壓迫性顱內(nèi)或脊髓血腫、過度引流導(dǎo)致的顱內(nèi)出血和逆行感染引起的中樞感染、張力性氣顱及低顱壓等，尤其是長時間腰椎間隙穿刺置管極易可能增加腦和脊髓出血感染及滲漏等并發(fā)癥，甚至存在威脅生命等嚴(yán)重并發(fā)癥[28]。要保證術(shù)中和術(shù)后的引流通暢，目前仍需要由經(jīng)驗豐富的心血管麻醉醫(yī)師操作。因此其療效及安全性仍是臨床一直爭論的焦點[4]。

3.2 本Meta分析的研究意義

筆者檢索近年來有關(guān)CSFD預(yù)防和治療TAAA腔內(nèi)修復(fù)術(shù)或者開放手術(shù)修復(fù)術(shù)后脊髓損傷的中英文文獻(xiàn)，經(jīng)過嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選了5篇RCT研究。該Meta分析的主要研究結(jié)局是脊髓損傷（截癱、下肢輕癱）發(fā)生率，顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.45，95% CI=0.26～0.76，P=0.003），證實CSFD在預(yù)防和治療TAAA術(shù)后脊髓損傷與未行CSFD治療具有較明顯的療效。對于異質(zhì)性評價，由上面關(guān)于脊髓損傷的Meta分析森林圖得出Meta分析中的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.18，I2=36%）。在合并效應(yīng)量時需要采用固定效應(yīng)模型，結(jié)合較窄的95% CI，進(jìn)一步顯示CSFD在預(yù)防和治療脊髓缺血損傷方面具有較確切的療效。研究集偏倚檢驗表明，上面漏斗圖幾乎呈線性，未對稱，說明Meta分析存在較大程度的發(fā)表偏倚，但也可能和研究間的臨床異質(zhì)性或者方法學(xué)異質(zhì)性等因素有關(guān)。

該Meta分析的次要終點之一是TEVAR術(shù)后接受CSFD治療的患者在隨訪期末總病死率，CSFD組為5.17%（12/232），未行CSFD治療組為8.85%（17/192），CSFD組的總病死率稍低于對照組，Meta分析顯示P=0.31＞0.05，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。故可以初步認(rèn)為實施CSFD治療未明顯降低TAAA修復(fù)術(shù)后患者病死率。國內(nèi)學(xué)者對于CSFD治療脊髓缺血損傷持積極的樂觀態(tài)度，而國外仍有一些學(xué)者[29-30]對于CSFD保留謹(jǐn)慎選擇性應(yīng)用觀點，即CSFD預(yù)防和治療TEVAR后脊髓缺血損傷療效強度及安全性較弱，對于有高度截癱風(fēng)險或者是已表現(xiàn)為截癱的患者，實施CSFD治療是可取的；而對于發(fā)生截癱風(fēng)險較低且存在出血等并發(fā)癥的患者，建議權(quán)衡CSFD利弊，謹(jǐn)慎操作。

該Meta分析的另一個次要終點是CSFD治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，包括中樞感染、脊髓血腫、低顱壓頭痛、血性腦脊液及腦脊液漏等。CSFD組為2.59%（6/232），與對照組相比，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.10）。說明CSFD防治TEVAR術(shù)后脊髓損傷的安全性較高，只要加強防治措施和合理引流可有效預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。這與Arora等[31]以及Baba等[32]報道相一致,CSFD具有較低腦脊液引流相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，基本上是安全可靠的。因此，綜上所述，CSFD防治TEVAR術(shù)后脊髓缺血損傷療效較確切且安全性較好。

3.3 本Meta分析的局限性

本Meta分析是對以前回顧的更新和補充。還存在一些局限性，如首先，檢索文獻(xiàn)僅限于中文和英文，缺少其他語言的文獻(xiàn)評價；其次，雖然筆者盡力控制相關(guān)的偏倚風(fēng)險，但是不可能完全避免混雜偏倚的干擾，所以此項Meta分析有一定的缺陷和局限性；再次，關(guān)于CSFD中腦脊液引流的劑量和時間、TAAA修復(fù)術(shù)的不同長度和不同部位的血管修復(fù)術(shù)與截癱發(fā)生率的關(guān)系亞組分析，由于入選文獻(xiàn)缺乏足夠的數(shù)據(jù)尚不能實施；另外，我們的敏感性分析尚不夠，Meta分析的可靠性和穩(wěn)健性有待提高；最后由于我們的系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)和臨床試驗較少，不能充分評估Meta回歸內(nèi)部的相互作用，存在較大的異質(zhì)性。

3.4 結(jié)論及展望

CSFD預(yù)防和治療TEVAR術(shù)后脊髓缺血損傷療效確切，但是證據(jù)質(zhì)量和推薦等級較低。操作風(fēng)險尚存在一定爭議，對于有高度截癱風(fēng)險或者是已表現(xiàn)為截癱的患者，實施CSFD治療是可取的；而對于發(fā)生截癱風(fēng)險較低且存在出血等并發(fā)癥的患者，應(yīng)充分評估風(fēng)險-獲益比，謹(jǐn)慎操作。

未來的研究還需要更多設(shè)計嚴(yán)格的多中心、大樣本的RCT予以進(jìn)一步證實。應(yīng)規(guī)范腦脊液引流技術(shù)并充分評估患者身體狀況和圍手術(shù)期的神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)損害的風(fēng)險，使患者最大程度獲益。