丁苯酞治療高危短暫性腦缺血有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

于皓南，王曉雪，陳麗娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

腦梗死為目前臨床上致殘率、致死率最高的腦血管疾病之一，是我國(guó)第二大重大疾病[1]。短暫性腦缺血是導(dǎo)致腦梗死的常見(jiàn)的高危因素，其是由大腦、脊髓或視網(wǎng)膜局部缺血引起的神經(jīng)功能損傷[2]，表現(xiàn)為一過(guò)性局灶性、短暫性腦功能障礙或視網(wǎng)膜功能障礙等。發(fā)作頻繁、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的高危短暫性腦缺血是腦梗死的特級(jí)預(yù)警事件，可進(jìn)一步增加腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，必須采取更有效的干預(yù)措施，防止疾病惡化。丁苯酞是一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型藥物，其主要成分為正丁基苯酞[4]。研究表明，丁苯酞可阻斷缺血性腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量[5-7]。目前，丁苯酞對(duì)高危短暫性腦缺血患者的治療作用已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)報(bào)道，但尚未得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，其治療優(yōu)勢(shì)作用亦尚未完全明確。本研究通過(guò)文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，對(duì)丁苯酞干預(yù)高危短暫性腦缺血患者的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床合理應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：RCT。

1.1.2 研究對(duì)象：高危短暫性腦缺血患者。符合高危短暫性腦缺血發(fā)作的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)癥狀和體征在1 d 內(nèi)(多數(shù)在1 h內(nèi))完全消失；急性發(fā)作，癥狀為運(yùn)功與感覺(jué)障礙、失語(yǔ)等；經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查確診[8]。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者采用丁苯酞治療，對(duì)照組患者采用其他藥物治療；兩組患者其他治療措施一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)至少包含以下任一方面。(1)臨床療效。治愈，短暫性腦缺血發(fā)作減少率>90%；顯效，短暫性腦缺血發(fā)作減少率為50%～90%；有效，短暫性腦缺血發(fā)作減少率為15%～<50%；無(wú)效，短暫性腦缺血發(fā)作減少率<15%。總有效率=(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù) ×100%。(2)不良反應(yīng)發(fā)生率。(3)其他。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；兩組患者常規(guī)治療措施不一致的研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無(wú)法獲取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

由2名評(píng)價(jià)員通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索相關(guān)雜志追蹤相關(guān)參考文獻(xiàn)，查找有關(guān)丁苯酞治療高危短暫性腦缺血的RCT，檢索時(shí)間截至2019年3月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“丁苯酞”“短暫性腦缺血”“高?！焙汀半S機(jī)”；英文檢索詞為“butylphthalide”“transient ischemic attack”“high-risk”和“random”。

1.3 數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取有效數(shù)據(jù)，如遇分歧，由第3位研究人員溝通仲裁決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)包括文獻(xiàn)一般資料、方法學(xué)特征、測(cè)量指標(biāo)及結(jié)局等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]，包括隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評(píng)估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)和其他偏倚等方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

收集數(shù)據(jù)錄入Excel軟件，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究中的二分類(lèi)變量計(jì)算其比值比(OR)，對(duì)納入研究中的連續(xù)性變量計(jì)算其均數(shù)差(MD)，均以95%置信區(qū)間(CI)表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析；I2<50%，各研究間無(wú)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；I2≥50%，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

初檢文獻(xiàn)203篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7篇文獻(xiàn)[10-16]，共560例患者；其中，觀察組患者282例，對(duì)照組患者278例；觀察組干預(yù)措施為丁苯酞注射液1次25 mg，1日2次；對(duì)照組干預(yù)措施主要為奧扎格雷1次80 mg，1日2次，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic information of involved studies

注：①總有效率；②血清三酰甘油；③纖維蛋白原；④頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度；⑤頸動(dòng)脈斑塊面積；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率

Note：①total effective rate; ②serum triacylglycerol; ③fibrinogen; ④intima-media thickness of carotid artery; ⑤area of carotid plaque; ⑥incidence of adverse drug reactions

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

7篇文獻(xiàn)[10-16]均為中文文獻(xiàn)，均采用隨機(jī)分組，其中2篇文獻(xiàn)[14-15]描述了具體分組過(guò)程；均未提及分配隱藏和盲法實(shí)施過(guò)程，無(wú)法判斷可能造成的偏倚；均無(wú)失訪病例，故失訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；1篇文獻(xiàn)[16]未報(bào)告不良反應(yīng)情況，無(wú)法判斷是否存在選擇報(bào)告偏倚，其余文獻(xiàn)均報(bào)告不良反應(yīng)情況，選擇報(bào)告偏倚較低；均未發(fā)現(xiàn)其他可能影響RCT研究結(jié)果客觀性的偏倚，見(jiàn)圖1—2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：7篇文獻(xiàn)[10-16]均報(bào)告了總有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分

圖1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig 1 Evaluation of bia risk of involved studies

析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.82，95%CI=2.46～5.91，P<0.05)，見(jiàn)圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig 2 Summary of bia risk of involved studies

2.3.2 其他指標(biāo)緩解情況：6篇文獻(xiàn)[10-15]報(bào)告了治療前后纖維蛋白原、血清三酰甘油水平變化情況，Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者纖維蛋白原、血清甘油三酯水平改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；5篇文獻(xiàn)[10-13，15]報(bào)告了治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊變化情況，Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者其他指標(biāo)緩解情況比較的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis on comparison of remission rates of other indices between two groups

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：6篇文獻(xiàn)[10-13，15-16]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.98，95%CI=0.40～2.40，P=0.97)，見(jiàn)圖4。兩組患者的主要不良反應(yīng)為食欲減退、輕度氨基轉(zhuǎn)移酶升高及惡心等，均較輕微，且發(fā)生率均較低。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of total effective rates between two groups

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

針對(duì)總有效率繪制倒漏斗圖，圖中散點(diǎn)分布呈倒漏斗狀，但左右不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖5 總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of the comparison for the total effective

3 討論

短暫性腦缺血發(fā)作是腦梗死的預(yù)警事件，若不及時(shí)治療，多數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為腦梗死，高危患者在短期內(nèi)即可進(jìn)展為腦梗死[17]。因此，對(duì)短暫性腦缺血患者進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，對(duì)降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的意義重大。研究結(jié)果顯示，短暫性腦缺血發(fā)病涉及眾多機(jī)制學(xué)說(shuō)，主要為血流動(dòng)力學(xué)改變、頸動(dòng)脈斑塊及微血栓形成和腦血管痙攣等[18-20]。目前，其主要治療措施給予抗血小板藥和抗血栓形成藥，如阿司匹林、氯吡格雷等，嚴(yán)重者靜脈滴注抗血栓藥[21]。但單獨(dú)用藥作用單一，往往難以起到應(yīng)有的預(yù)防作用，故臨床多以聯(lián)合用藥進(jìn)行干預(yù)。

丁苯酞我國(guó)自主研發(fā)的Ⅰ類(lèi)新藥，是從芹菜種子中提取分離有效成分，目前應(yīng)用人工合成的消旋體，具有阻斷缺血性腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)、顯著的抗腦缺血作用，可縮小腦缺血梗死面積，減輕腦水腫，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起到抗血栓形成以及抗血小板抑制的作用[22-23]。本次Meta分析結(jié)果顯示，采用丁苯酞治療的觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，血清三酰甘油、纖維蛋白原水平和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明丁苯酞可進(jìn)一步降低腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；在安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)且不良反應(yīng)均較輕微。

本研究不足之處在于：(1)納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，這主要與丁苯酞為我國(guó)自主研發(fā)藥物有關(guān)；(2)雖然納入研究人群均為我國(guó)患者，可在人種差異方面排除一定的異質(zhì)性，但納入研究的樣本量較少，證據(jù)質(zhì)量不高，僅2項(xiàng)研究描述具體的隨機(jī)方法，分配隱藏及盲法均未提及；(3)倒漏斗圖提示，可能存在發(fā)表性偏倚。

綜上所述，丁苯酞可提高高危短暫性腦缺血患者的治療總有效率，且安全性良好。由于納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、大樣本的前瞻性RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。