復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后黃斑囊樣水腫有效性的系統(tǒng)評價

錢 慧，王干迷，張琇雯，李 玲#

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科，上海 201100； 2.廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所，廣東 廣州 510515)

黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)是白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，臨床特點(diǎn)為病程較長，能引起患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)的進(jìn)行性下降，甚至可能導(dǎo)致光感受器的損傷和黃斑退變，產(chǎn)生永久性的中心視力損害，其為影響術(shù)后患者視力恢復(fù)的主要原因之一[1-2]。CME多發(fā)生在術(shù)后4～12周，發(fā)生的原因可能與術(shù)后眼部的炎癥以及玻璃體牽拉、光損傷和血-視網(wǎng)膜屏障的破壞等因素相關(guān)[3-4]。目前，白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME主要采取激光光凝、手術(shù)、藥物治療或聯(lián)合治療等方法，糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥是常用的治療藥物[5-6]。曲安奈德是目前臨床上常用的抗CME長效糖皮質(zhì)激素，在減輕黃斑水腫、抑制新生血管生長方面有較好的效果[7]。復(fù)方血栓通膠囊為新型中藥制劑，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的效用。臨床研究表明，復(fù)方血栓通膠囊用于眼底疾病的臨床治療，能夠顯著改善患者視力，有效消除眼底出血及腫脹癥狀，安全性好[8]。近年來，關(guān)于復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME的報道日益增多，但至今未見關(guān)于兩者聯(lián)合應(yīng)用有效性的文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)。本研究首次采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME的有效性，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：臨床對照研究，包括隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和非RCT。

1.1.2 研究對象：滿足白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后引發(fā)CME的診斷標(biāo)準(zhǔn)；兩組患者年齡、性別及發(fā)病時間等基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組患者單獨(dú)使用曲安奈德治療；觀察組患者采用復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：治療總有效率；BCVA；中央黃斑厚度(central macular thickness，CMT)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為術(shù)前存在CME者、其他因素導(dǎo)致黃斑水腫者的文獻(xiàn)；采用除曲安奈德和復(fù)方血栓通外的其他藥物治療，或采用手術(shù)、激光治療的文獻(xiàn)；無法提取到有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；綜述、病例報道和動物實驗等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library及EMBase等中外文數(shù)據(jù)庫，收集復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME的臨床對照研究，檢索日期截至2018年11月30日。中文檢索詞包括“曲安奈德”“白內(nèi)障”“黃斑囊樣水腫”和“復(fù)方血栓通”等；英文檢索詞包括“triamcinolone acetonide”“cataract”“cystoid macular edema”和“Compound Xueshuantong”等。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名評價員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并按照統(tǒng)一的表格提取數(shù)據(jù)，包括納入文獻(xiàn)的基本信息、研究對象的一般資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及文獻(xiàn)質(zhì)量評價等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括隨機(jī)方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪、結(jié)果評估、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告和其他偏倚等項目，每項包括“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”和“未知風(fēng)險”3個等級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料的效應(yīng)值指標(biāo)用相對危險度(RR)表示，計量資料的效應(yīng)值指標(biāo)用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，并計算兩者的95%置信區(qū)間(CI)。采用I2和χ2檢驗評估各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，各研究間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≤0.1且I2≥50%，各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并運(yùn)用敏感性分析檢驗該合并結(jié)果的穩(wěn)健性。采用倒漏斗圖聯(lián)合Stata 12.0進(jìn)行的Egger’s檢驗評估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)38篇，均為中文文獻(xiàn)。排除綜述、動物實驗及重復(fù)文獻(xiàn)后，初步納入臨床研究8篇；進(jìn)一步瀏覽全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)5篇[9-13]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

5篇文獻(xiàn)[9-13]共涉及患眼418只，其中，觀察組患眼210眼，對照組患眼208眼；對照組患者僅采取曲安奈德20 mg球旁注射，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方血栓通膠囊；各組患者的基線資料具有可比性，見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

本研究共納入4篇RCT[10-13]和1篇臨床對照研究[9]。4篇RCT均提及隨機(jī)分組，其中3篇[10-11，13]提出采用隨機(jī)數(shù)字表分組方法，均判定為“低風(fēng)險”；另1篇[12]未明確指出如何隨機(jī)分組，判定為“未知風(fēng)險”。1篇臨床對照研究[9]提及按照手術(shù)先后順序分組，判定為“高風(fēng)險”。所有文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)存在退出和失訪情況，故失訪偏倚和報告偏倚均判定為“低風(fēng)險”；均未提及隨機(jī)化隱藏、研究者和受試者是否實行盲法和其他偏倚等情況。納入研究的風(fēng)險偏倚評估見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：4篇文獻(xiàn)[9，11-13]報告了總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果提示，各研究間存在同質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.42，95%CI=1.22～1.67，P<0.000 01)，見圖3。

2.4.2 BCVA：5篇文獻(xiàn)[9-13]均報告了隨訪結(jié)束時的BCVA。異質(zhì)性分析結(jié)果提示，各研究間存在同質(zhì)性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組的BCVA明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.11，95%CI=0.06～0.15，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic information of involved studies

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估Fig 2 Assessment on risk bias of involved studies

2.4.3 CMT：5篇文獻(xiàn)[9-13]均報告了治療前和隨訪期內(nèi)的CMT。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=54%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者CMT降低幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-42.90，95%CI=-66.23～-19.56，P=0.000 3)，見圖5。

2.4.4 敏感性分析：采用轉(zhuǎn)變效應(yīng)模型和逐個剔除文獻(xiàn)的方法，對Meta分析中存在異質(zhì)性的CMT降低幅度進(jìn)行敏感性分析。采用固定效應(yīng)模型重新合并，結(jié)果顯示，WMD=-51.47，95%CI=-65.68～-37.27，與隨機(jī)效應(yīng)合并結(jié)果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；當(dāng)剔除王紅偉[10]的研究時，異質(zhì)性顯著降低(剔除前，I2=54%，P=0.07，WMD=-42.90，95%CI=-66.23～-19.56；剔除后，I2=0%，P=0.78，WMD=-31.85，95%CI=-51.77～-11.93)，表明王紅偉[10]的研究是導(dǎo)致CMT變化情況產(chǎn)生異質(zhì)性的原因；合并結(jié)果均未見明顯變化，表明合并結(jié)果穩(wěn)健性較好，結(jié)果可靠。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of total effective rate between two groups

圖4 兩組患者BCVA比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of BCVA between two groups

圖5 兩組患者CMT變化比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of CMT variation between two groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

分別對治療總有效率、BCVA和CMT繪制倒漏斗圖，見圖6；同時，聯(lián)合Stata 12.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行Egger’s檢驗。結(jié)果顯示，總有效率：P=0.59；BCVA：P=0.55；CMT：P=0.16；三者P均>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合倒漏斗圖和P，認(rèn)為總有效率、BCVA和CMT的結(jié)果無發(fā)表偏倚。

A.總有效率；B.BCVA；C.CMTA.total effective rate；B.BCVA；C.CMT圖6 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of publication bias

3 討論

隨著白內(nèi)障手術(shù)中顯微技術(shù)的不斷進(jìn)步及手術(shù)器械的不斷更新，手術(shù)的安全性已顯著提高。然而，CME仍可能發(fā)生，且是白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，也是造成術(shù)后患者視力損傷最重要原因。目前，白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)報道，前列腺素大量分泌，聚集于視網(wǎng)膜下及視網(wǎng)膜可能是術(shù)后CME發(fā)生的重要機(jī)制之一[9]。白內(nèi)障手術(shù)中操作不當(dāng)產(chǎn)生的機(jī)械損傷以及晶狀體植入引發(fā)的異物反應(yīng)，均能激發(fā)前列腺素的大量分泌，使患者術(shù)后并發(fā)CME。曲安奈德通過抑制炎性因子的產(chǎn)生或釋放，能夠減輕視網(wǎng)膜黃斑區(qū)毛細(xì)血管的通透性，減少液體聚集，從而穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，達(dá)到治療CME的目的，是目前臨床上最常用的抗CME藥之一[14]。然而，單獨(dú)使用曲安奈德治療CME時，患者的視力及CMT恢復(fù)較慢，病情在短期內(nèi)難以徹底控制，易反復(fù)發(fā)作，因此，聯(lián)合用藥成為治療趨勢。目前，臨床上已有關(guān)于復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME的文獻(xiàn)報道，聯(lián)合用藥可以提高療效、縮短視力恢復(fù)和黃斑水腫消退的時間，顯示出較好的臨床應(yīng)用價值。

本次Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者在治療總有效率、BCVA和CMT降低幅度等方面均優(yōu)于對照組。中醫(yī)認(rèn)為，CME屬于“視直如曲”“視瞻昏渺”范疇，治宜益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。復(fù)方血栓通膠囊屬于中藥制劑，主要成分包括三七、丹參和黃芪。其中，三七能改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，降低血管通透性，降低眼壓，促進(jìn)視功能恢復(fù)[15]；丹參為活血祛瘀藥，其所含的丹參酮類物質(zhì)有改善視網(wǎng)膜血液循環(huán)的效用[16]；黃芪所含的黃芪多糖和黃芪皂苷具有改善視網(wǎng)膜神經(jīng)代謝及抗血小板聚集的功能[17]。因此，復(fù)方血栓通膠囊具有改善眼部微循環(huán)、促進(jìn)眼部代謝的功效，與曲安奈德聯(lián)合應(yīng)用，可在一定程度上提高CME的臨床治療效果，本研究也證實了這一點(diǎn)。

綜上所述，與單獨(dú)使用曲安奈德比較，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合曲安奈德治療白內(nèi)障手術(shù)術(shù)后CME，能夠提高治療總有效率，提高患者BCVA，減輕黃斑水腫。但本研究也存在一定的局限性：納入研究較少，其中RCT僅4個；納入研究的樣本量不夠大，患眼數(shù)均<100只；納入研究的隨訪時間不夠長，沒有治療后6個月及以上的療效數(shù)據(jù)，無法評價藥物對于遠(yuǎn)期視力改善的效果。以上均可影響結(jié)論的可靠性。因此，未來需要設(shè)計更多高質(zhì)量、多中心和科學(xué)的臨床試驗加以證實。