左西孟旦治療右心衰竭伴肺高血壓的療效和安全性研究Δ

任 麗，梁秀利，梁 蕭，田 剛，朱丹軍

(1.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，陜西 西安710061； 2.西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710061)

肺高血壓(pulmonary hypertension，PH)是一種威脅生命的慢性疾病，其特點是進行性血管重塑造成肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)增加，最終會導致患者右心衰竭(right heart failure，RHF)和死亡[1]。目前，PH的標準療法包括靜脈應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體阻斷劑或磷酸二酯酶-5抑制劑和其他有前景的新興藥物[2]。然而，RHF伴PH患者的預(yù)后仍然較差，故需找到更加有效的治療方法來改善患者預(yù)后[3]。左西孟旦是鈣增敏劑，可以通過增加肌鈣蛋白C對心肌細胞中鈣的敏感性，促進肌肉收縮力的改善；也能通過開放平滑肌細胞中線粒體ATP-敏感性鉀通道而促進血管舒張[4]；該藥是治療急性失代償性RHF伴心輸出量降低患者的一種肌力營養(yǎng)素。在野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)模型中，左西孟旦可顯著改善模型大鼠的RHF[5]。臨床研究結(jié)果表明，左西孟旦能抑制肺血管重塑，具有抗增殖和抗炎作用，也可改善PH患者的右心室-肺動脈耦合[6]。本研究探討了左西孟旦治療RHF伴PH的療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年1月至2018年6月西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的RHF伴PH患者136例。納入標準：(1)符合2010年《中國肺高血壓診治指南》中規(guī)定的PH診斷標準；(2)符合2012年中華醫(yī)學會心血管病血分會《右心衰竭診斷和治療中國專家共識》中規(guī)定的RHF診斷標準；(3)年齡18～75歲；(4)PAH患者符合PAH的血液動力學標準，包括平均肺動脈壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均肺動脈楔壓(PAWP)≤15 mm Hg及PVR≥3 Wood單位；(5)患者基線治療包括口服穩(wěn)定劑量抗凝劑、地高辛、利尿劑或補充氧氣，所有患者接受穩(wěn)定劑量的PAH靶向藥物治療；(6)在應(yīng)用左西孟旦前2周內(nèi)，未經(jīng)腸胃外應(yīng)用抗RHF藥物；(7)世界衛(wèi)生組織心功能分級(world health organization functional class，WHO-FC)Ⅲ—Ⅳ級，伴有水腫、呼吸困難，血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)≥1 000 pg/ml。排除標準：(1)WHO-FC分級Ⅰ或Ⅱ級者；(2)室性心動過速和心室顫動等惡性心律失常者；(3)電解質(zhì)紊亂和嚴重肝腎功能不全者；(4)收縮壓(SBP)≤80 mm Hg和(或)舒張壓(DBP)≤50 mm Hg，心率(HR)≥180次/min或≤50次/min而無需起搏器者；(5)存在任何可能會顯著加重RHF或縮短預(yù)期壽命的非心臟疾病者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的批準同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組68例。兩組患者的基線資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者患者的基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information of between two groups

1.2 方法

對照組患者采用常規(guī)治療，給予支氣管舒張劑、小劑量強心劑，進行利尿、祛痰、改善通氣及持續(xù)低流量吸氧等治療。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦注射液(規(guī)格：5 ml∶12.5 mg)，起始劑量0.05 μg/(kg·min)，并以0.10或0.20 μg/(kg·min)的劑量持續(xù)靜脈滴注，直到達到總劑量12.5 mg。根據(jù)患者的臨床狀況決定左西孟旦注射液的維持劑量；如果患者發(fā)生心動過速或低血壓則減少劑量，如仍未改善則停止用藥；只有患者存在明顯低血壓(SBP<80 mm Hg)時，才給予多巴胺；如果初始維持劑量耐受良好，并希望獲得更大的血流動力學效應(yīng)，則可以考慮增加劑量。

1.3 觀察指標與療效評定標準

觀察兩組患者治療前后的WHO-FC、博格呼吸困難評分、6分鐘步行試驗(6-MWT)距離、血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]、HR、生化指標[血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)和NT-proBNP]水平、動脈血氣分析指標[血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)和血氧飽和度(SaO2)]水平、超聲心動圖指標[右心房橫徑(RATD)、右心房收縮末左右徑(RASD)、右心室舒張末期橫徑(RVEDTD)、右心室舒張末期內(nèi)徑(RVEDSD)、肺動脈收縮壓(PASP)、肺動脈直徑(PAd)、收縮期偏心指數(shù)(ENDSEI)、三尖瓣環(huán)位移(TAPSE)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)]水平及用藥安全性。對患者進行30 d的電話隨訪，記錄患者嚴重不良事件，包括死亡或再入院情況。根據(jù)嚴重不良事件的發(fā)生率、實驗室指標異常、臨床顯著性低血壓或心律失常的發(fā)展來判斷臨床安全性。臨床顯著性低血壓定義為癥狀性低血壓或SBP無癥狀下降>10 mm Hg。嚴重心律失常定義為不耐受的心律失常，比如室上性心動過速或新發(fā)期前收縮。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

觀察組1例患者因低血壓風險加用多巴胺，23例患者(占33.8%)的左西孟旦維持劑量為0.05 μg/(kg·min)，45例患者(占66.2%)的維持劑量為0.10 μg/(kg·min)，所有患者都成功完成了目標劑量。至治療第7日，兩組患者的治療方案無變化，住院期間無患者病情惡化。

2.1 兩組患者治療前后WHO-FC情況比較

治療后，觀察組WHO-FC Ⅲ級患者所占比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后WHO-FC情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of WHO-FC between two groups before and after treatment [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后博格呼吸困難評分比較

治療前，觀察組患者的博格呼吸困難評分為5.0(4.0，6.0)分，對照組為5.0(3.0，6.0)分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的博格呼吸困難評分為3.0(2.0，3.0)分，對照組為4.0(2.0，4.0)分，兩組患者均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后6-MWD距離、SDP、DBP及HR水平比較

治療后，觀察組患者6-MWD距離明顯優(yōu)于治療前及對照組治療后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者SDP、DBP及HR水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后6-MWD距離、SDP、DBP及HR水平比較Tab 3 Comparison of 6-MWD distance, SDP, DBP and HR levels between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后生化指標水平比較

治療后，觀察組患者TBIL、DBIL、SCr、BUN及NT-proBNP水平明顯低于治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者Hb、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、ALT及AST水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療前后血氣分析指標水平比較

治療后，觀察組患者PaCO2水平明顯低于治療前及對照組治療后，PaO2、SaO2水平明顯高于治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

2.6 超聲心動圖指標比較

治療后，兩組患者右心的體積有不同程度縮??；觀察組患者RATD、ENDSEI水平明顯低于治療前及對照組治療后，LVEDD、LVESD及TAPSE水平明顯高于治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

整個研究期間，盡管觀察組患者治療后DBP水平明顯降低，但所有患者對左西孟旦耐受良好。僅1例患者因低血壓需要應(yīng)用多巴胺，1例患者出院后發(fā)展為室上性心動過速，其他患者未發(fā)生心血管事件，且Hb水平未顯著降低。隨訪30 d，觀察組1例、對照組2例WHO-FC Ⅳ級特發(fā)性肺動脈高壓患者出院后死亡，其余PH患者未因RHF再入院。

3 討論

本研究采用單中心、前瞻性的隨機對照評價左西孟旦治療RHF伴PH的療效和安全性。結(jié)果顯示，治療后，觀察組WHO-FC分級Ⅲ級患者所占比例明顯高于對照組；觀察組患者的博格呼吸困難評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者6-MWD距離明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組患者SDP、DBP及HR水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組患者PaCO2水平明顯低于對照組，PaO2、SaO2水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組1例、對照組2例WHO-FC Ⅳ級特發(fā)性肺動脈高壓患者出院后死亡，其余PH患者未因RHF再入院。

表4 兩組患者治療前后生化指標水平比較Tab 4 Comparison of biochemical criterion between two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血氣分析指標水平比較Tab 5 Comparison of blood-gas indices between two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療前后超聲心動圖指標水平比較Tab 6 Comparison of indices of ultrasonic cardiogram between two groups before and after treatment

左西孟旦是新型鈣離子增敏劑，可穩(wěn)定心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型，增加心肌收縮力。其優(yōu)點是不影響心臟舒張功能、不引起心率失常和不增加心肌氧耗。該藥能激活A(yù)TP敏感的鈣通道，具有改善心肌缺血和擴張血管的作用，可降低PVR、提高心排血量、改善血管內(nèi)皮功能及提高局部血液供應(yīng)[7-8]。動物試驗結(jié)果表明，左心孟旦能提高右心室心肌收縮力，降低右心室后負荷，其治療作用優(yōu)于多巴酚丁胺[9]。

臨床研究結(jié)果表明，左西孟旦可顯著降低患者的NT-proBNP水平。在給予左西孟旦24～48 h后，患者NT-proBNP水平會顯著降低[10-11]。由于左西孟旦活性代謝產(chǎn)物的長期血液動力學作用，其療效可持續(xù)約7 d。雖然在停止滴注后左西孟旦藥物濃度會迅速降低，但其代謝產(chǎn)物(OR-1855和OR-1896)的半衰期為78～89 h，明顯長于母體化合物的半衰期，所以藥物作用消除緩慢[12]。

RHF的主要臨床特點是代償性血流動力學改變，包括水鈉潴留、血管收縮及神經(jīng)激素刺激。因PH導致RHF的患者通常會發(fā)展為肝腎充血，TBIL、DBIL、SCr和BUN水平升高。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者TBIL、DBIL、SCr、BUN及NT-proBNP水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組患者Hb、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、ALT及AST水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

本研究超聲心動圖結(jié)果顯示，給予左西孟旦后，嚴重RHF患者的心臟功能改善，觀察組患者RATD、ENDSEI水平明顯低于對照組，LVEDD、LVESD及TAPSE水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。左西孟旦能夠顯著改善患者的心輸出量和肺動脈楔壓；在較大劑量時，該藥還具有磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑作用；此外，其還能激活線粒體中的ATP敏感性鉀通道，這一效應(yīng)在保護心肌和潛在的其他細胞免受缺血/再灌注損傷和可能的其他損傷方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13]。盡管本研究中患者PASP水平較治療前降低程度并不顯著，但隨著心包積液的改善，因右心室擴大而導致的左心室受壓癥狀明顯緩解。嚴重RHF伴PH患者應(yīng)用左西孟旦的耐受性良好。此前的研究中，左西孟旦的給藥方法為首先在10 min內(nèi)給予左心力衰竭患者12 μg/kg的負荷劑量，然后以0.1 μg/(kg·min)劑量連續(xù)滴注[14]。SURVIVE試驗報告的低血壓和心律失?？赡芘c左西孟旦的較大劑量有關(guān)[15]，PH伴嚴重RHF患者通常有低血壓。本研究治療方案中，左西孟旦以初始劑量給藥，通過連續(xù)靜脈滴注0.1或0.2 μg/(kg·min)來增加劑量，直到總劑量為12.5 mg。實際工作中，由于擔心較大劑量左西孟旦會導致低血壓發(fā)生，所有患者接受的最大劑量均為0.1 μg/(kg·min)。而本研究中，僅1例患者接受多巴胺治療，表明PH患者可能對左西孟旦連續(xù)較慢輸注[0.05～0.10 μg/(kg·min)]的耐受性更好。

綜上所述，左西孟旦能有效改善RHF伴PH患者的臨床癥狀，且耐受良好。