數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)特色方藥治療眼科疾病文獻(xiàn)研究中的應(yīng)用Δ

魏春秀，李敬華，夏秋芳

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院眼科，北京 100040)

調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)是全世界盲人最多的國(guó)家，預(yù)計(jì)到2020年我國(guó)盲人數(shù)將增加4倍，因此，我國(guó)預(yù)防或治療眼部疾病的需求十分迫切[1]。上古時(shí)期，祖國(guó)眼科即已現(xiàn)萌芽，此后經(jīng)歷了一段漫長(zhǎng)而原始的“一癥一藥”及對(duì)癥治療眼疾的年代。醫(yī)圣張仲景所著《傷寒雜病論》中，有70多條論及眼部病癥，記載眼病40余種，這為眼科臨床應(yīng)用全身辨證和經(jīng)方治療奠定了理論基礎(chǔ)。至宋元時(shí)期，中醫(yī)眼科成為獨(dú)立學(xué)科，認(rèn)為眼是人體重要器官，其生理和病理過(guò)程都與全身各器官有著密切聯(lián)系，并擁有獨(dú)特的基礎(chǔ)理論——五輪學(xué)說(shuō)與八廓學(xué)說(shuō)[2]。中醫(yī)眼科病分內(nèi)障眼病、外障眼病兩大類(lèi)?！陡凳涎劭茖徱暚幒?卷二)強(qiáng)調(diào)：“內(nèi)障有內(nèi)障之癥，外障有外障之癥。必辨其為何癥，所中所傷之淺深，果在何輪何廓，辨之明而后治之當(dāng)。”既往有文獻(xiàn)對(duì)內(nèi)障眼病、外障眼病用藥規(guī)律進(jìn)行了探討，但多屬個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。本研究擬篩選中醫(yī)眼科古籍文獻(xiàn)、臨床名老中醫(yī)處方，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)一步明確中醫(yī)特色方藥治療眼科疾病的用藥配伍規(guī)律，以期為搭建中醫(yī)眼科文獻(xiàn)及名老中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床診療決策提供依據(jù)。

1 方劑來(lái)源與方法

1.1 古籍文獻(xiàn)篩選

經(jīng)過(guò)專家咨詢法，制訂古籍文獻(xiàn)、書(shū)目的選取標(biāo)準(zhǔn)。(1)經(jīng)典性：選取中醫(yī)眼科相關(guān)古籍的經(jīng)典著作，具有一定影響力，并且應(yīng)用廣泛。(2)代表性：所選的古籍書(shū)目具有學(xué)術(shù)代表性，能夠反映眼科古籍的學(xué)術(shù)特點(diǎn)和發(fā)展過(guò)程。(3)全面性：所選眼科古籍力求能夠全面涵蓋和反映眼科相關(guān)知識(shí)。根據(jù)古籍書(shū)目選取標(biāo)準(zhǔn)，選取中醫(yī)眼科古籍文獻(xiàn)30本/部，包括《中醫(yī)眼科學(xué)》[3]《中醫(yī)眼科全書(shū)》[4]《秘傳眼科龍木論》[5]《千金要方》[6]《審視瑤函》[7]《銀海精微》[8]《原機(jī)啟微》[9]《明目神驗(yàn)方》[10]《目經(jīng)大成》[11]《銀海指南》[12]《秘授眼科》[13]《眼科金鏡》[14]《證治準(zhǔn)繩》[15]《景岳全書(shū)》[16]《普濟(jì)方》[17]《醫(yī)宗金鑒》[18]《眼科闡微》[19]《眼科臨癥筆記》[20]《眼科臨癥錄》[21]《眼科證治經(jīng)驗(yàn)》[22]《韋文貴眼科經(jīng)驗(yàn)選》[23]《中醫(yī)眼科歷代方劑匯編》[24]《中西醫(yī)結(jié)合眼底病學(xué)》[25]《眼科菁華錄》[26]《中西眼科匯通》[27]《中醫(yī)眼科臨床研究》[28]《眼科探驪》[29]《陳溪南眼科經(jīng)驗(yàn)》[30]《張皆春眼科證治》[31]和《中醫(yī)眼科臨床手冊(cè)》[32]。選取處方數(shù)量≥500首，對(duì)收集到的重復(fù)方進(jìn)行重復(fù)計(jì)數(shù)收入，對(duì)異名方、方劑中的異名藥物及異名主治病證等做統(tǒng)一規(guī)范化處理。

1.2 中醫(yī)眼科名家處方方劑篩選

以《中醫(yī)眼科學(xué)》(9版)中疾病診斷名稱為依據(jù)，運(yùn)用信息技術(shù)，按照關(guān)鍵詞提取原則，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索2015年3月至2018年3月中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中市級(jí)以上中醫(yī)醫(yī)院眼科名老中醫(yī)中藥方劑≥500首。方劑納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)處方為三級(jí)甲等眼科?？漆t(yī)院認(rèn)定的合格處方，處方中的中藥符合《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)[33]、《中藥大辭典》[34]等中醫(yī)藥典籍中的規(guī)范名稱；(2)方劑對(duì)應(yīng)疾病、癥狀、證型和中藥組成等內(nèi)容全面；(3)同一中醫(yī)類(lèi)似治療方案的處方只取1首納入。

1.3 方劑數(shù)據(jù)分析挖掘

為充分體現(xiàn)各方劑作用頻次、范圍，提高統(tǒng)計(jì)全面性和實(shí)用性，以《中醫(yī)眼科歷代方劑匯編》[24]與《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)[33]為主要依據(jù)，對(duì)收集到的方藥中的重復(fù)方進(jìn)行重復(fù)計(jì)數(shù)收入，對(duì)異名方、方劑中涉及的異名藥物、方劑中涉及的異名主治病證及錯(cuò)別字等進(jìn)行清理和統(tǒng)一規(guī)范化處理。通過(guò)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)法則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)中醫(yī)眼科古籍文獻(xiàn)及中醫(yī)眼科名老中醫(yī)方劑進(jìn)行挖掘分析，依據(jù)疾病、癥狀和證型等條件進(jìn)行中藥藥對(duì)、藥團(tuán)和藥組關(guān)聯(lián)分析，挖掘出古籍文獻(xiàn)及名老中醫(yī)臨床方藥中最常使用的藥對(duì)、藥團(tuán)和藥組，將挖掘結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，將原數(shù)據(jù)分為一般信息、方劑組成信息和藥物歸類(lèi)信息3類(lèi)，由專人錄入Excel軟件，建立方劑基本信息表。利用計(jì)算機(jī)軟件，鎖定方劑藥物成分作為文本數(shù)據(jù)的相關(guān)知識(shí)單元做頻次與排序分析。

1.4 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)研究目的及最終統(tǒng)計(jì)要求，將方劑的3類(lèi)基本信息表導(dǎo)入Bibexcel軟件中，各表之間通過(guò)關(guān)聯(lián)建立聯(lián)系，并對(duì)關(guān)鍵詞(各方劑藥物名)及兩兩藥物間在同一數(shù)據(jù)源(同一方劑)中共現(xiàn)頻次(藥對(duì))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。在此統(tǒng)計(jì)結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，選取一定頻次數(shù)之內(nèi)的藥物及相對(duì)應(yīng)的方劑轉(zhuǎn)換為01矩陣錄入至Matlab軟件，使用窮舉規(guī)則進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析并對(duì)輸出結(jié)果進(jìn)行降序排列。

2 結(jié)果

2.1 方劑一般情況

在30本/部古籍文獻(xiàn)及近期中醫(yī)眼科名家處方中，共篩選治療眼科疾病方劑1 086首，包括內(nèi)服方928首(占85.45%)，外用方158首(占14.55%)；方劑種類(lèi)為10種，以湯劑(占43.55%)、沖劑(占24.49%)居多，還包括散劑、丸劑、丹劑、膏劑、糖漿劑、洗劑、酒劑及食法，見(jiàn)表1。1 086首方劑涉及中藥473味，每劑中藥味數(shù)<10味(428首，占39.41%)、10～15味(473首，占43.55%)的方劑較多，每劑中藥味數(shù)>15味的方劑較少(185首，占17.03%)。

表1 1 086首方劑的種類(lèi)分布Tab 1 Distribution of categories of 1 086 prescriptions

2.2 方劑對(duì)應(yīng)眼科疾病分布

1 086首方劑中，外障眼病方劑541首(占49.82%)，內(nèi)障眼病方劑545首(50.18%)。外障眼病主要包括角膜潰瘍(花翳白陷)、病毒性角膜炎(天行赤眼)、慢性淚囊炎、翼狀胬肉、結(jié)角膜炎(聚星障)及眼外肌麻痹等；內(nèi)障眼病主要包括視神經(jīng)萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(視瞻昏渺)、視網(wǎng)膜色素變性、青光眼(綠風(fēng)內(nèi)障)、老年性白內(nèi)障、玻璃體出血、視網(wǎng)膜靜脈周?chē)?絡(luò)損暴盲)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(視瞻昏渺)、葡萄膜炎(狐惑病)及黃斑變性(視瞻昏渺)等。

2.3 外障眼病方劑用藥分析

按藥物功效對(duì)處方類(lèi)別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，外障眼病方劑用藥以寒涼藥、溫?zé)崴帪橹?分別占62.11%、35.67%)，涉及26類(lèi)藥物，出現(xiàn)頻次數(shù)排名居前10位的依次為補(bǔ)氣藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、清熱涼血藥、發(fā)散風(fēng)熱藥、清熱瀉火藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、平肝息風(fēng)藥及清熱燥濕藥，見(jiàn)表2。鑒于具有促滲作用的冰片、麝香等開(kāi)竅藥及鉛丹、蜂蜜等作為膏劑基質(zhì)常一并加入，且乳香、沒(méi)藥和硼砂因特殊作用出現(xiàn)頻次過(guò)高，可影響藥對(duì)分析故不納入統(tǒng)計(jì)范圍(余下分析也遵循此原則)。方劑中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的藥對(duì)中，以清熱瀉火藥配伍收濕斂瘡藥、清熱瀉火藥配伍拔毒生肌藥和清熱瀉火藥配伍疏風(fēng)解表藥居多，與用藥類(lèi)別的出現(xiàn)頻次數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果大體一致；另外，還有防風(fēng)配伍當(dāng)歸等祛風(fēng)解表藥配伍活血化瘀藥的藥對(duì)等，見(jiàn)表3。

表2 外障眼病方劑的用藥類(lèi)別分布Tab 2 Distribution of medication categories of prescriptions for external oculopathy

表3 外障眼病方劑中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的藥對(duì)Tab 3 Top 20 drug compatibility sorted by frequency in prescriptions for external oculopathy

2.4 內(nèi)障眼病方劑用藥分析

按藥物功效對(duì)處方類(lèi)別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，內(nèi)障眼病方劑用藥以溫?zé)崴?、寒涼藥為?分別占35.23%、24.58%)，涉及26類(lèi)藥物，其中活血化瘀藥出現(xiàn)頻次數(shù)最高，其次為補(bǔ)氣藥、清熱涼血藥、補(bǔ)血藥及補(bǔ)陰藥等，見(jiàn)表4。內(nèi)障眼病方劑中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的藥對(duì)中，以活血化瘀藥配伍補(bǔ)氣藥、活血化瘀藥配伍補(bǔ)血藥和活血化瘀藥配伍補(bǔ)陰藥居多，與用藥類(lèi)別出現(xiàn)頻次數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果大體一致；另外，還有黃連配伍當(dāng)歸等清熱瀉火藥配伍補(bǔ)血藥的藥對(duì)等，見(jiàn)表5。

表4 內(nèi)障眼病方劑的用藥類(lèi)別分布Tab 4 Distribution of medication categories of prescriptions for internal oculopathy

表5 內(nèi)障眼病方劑中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的藥對(duì)Tab 5 Top 20 drug compatibility sorted by frequency in prescriptions for internal oculopathy

3 討論

“醫(yī)門(mén)十三科，獨(dú)眼科最難”。中醫(yī)精髓在于“整體觀念”與“辨證論治”，而事實(shí)上，對(duì)于臨床中醫(yī)而言，最棘手的莫過(guò)于眼科癥狀、體征通常限定于眼睛局部，極少見(jiàn)全身表現(xiàn)，想要遵循“整體觀念”時(shí)，往往沒(méi)有全身癥狀作為依據(jù)，甚至根本無(wú)法從全身疾病考慮；同時(shí)，若眼科中醫(yī)師想要遵循“辨證論治”時(shí)，通?？砂l(fā)現(xiàn)證候不突出，僅能總結(jié)出“畏光”“視力減退”及“眼痛”等，且對(duì)于神志、面色、呼吸、飲食、大小便、舌象及脈象等方面進(jìn)行診斷往往無(wú)任何異常，幾乎難以與中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證體系緊密聯(lián)系，陷入了“無(wú)證可辨”的尷尬境地[35]。但中醫(yī)眼科醫(yī)師又必須開(kāi)出有效處方，因此，需找到一定的解決辦法。中藥治療眼科疾病歷史悠久，尋根問(wèn)祖(從中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中找出處、找良方)或從當(dāng)代眼科名家的醫(yī)案中找線索被認(rèn)為是較為可行的辦法[36]。中醫(yī)眼科由于其自身的特點(diǎn)，傳統(tǒng)研究方法已無(wú)法適應(yīng)或滿足中醫(yī)眼科辨證論治的相關(guān)研究及要求，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有望為中醫(yī)眼科開(kāi)辟新的應(yīng)用前景。數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中抽取潛在的、有價(jià)值的知識(shí)(模型或規(guī)則)的過(guò)程，目前關(guān)于中醫(yī)眼科數(shù)據(jù)挖掘的報(bào)道不多見(jiàn)。

本研究從30本/部中醫(yī)眼科古籍文獻(xiàn)及近3年臨床眼科名老中醫(yī)處方中各篩選出至少500首方劑進(jìn)行整理，借助計(jì)算機(jī)軟軟件，通過(guò)頻數(shù)分析、窮舉算法分析，共篩選出眼科疾病方劑1 086首，包括內(nèi)服方928首、外用方158首；方劑種類(lèi)為10種，以湯劑、沖劑居多；涉及中藥473味，單劑用藥味數(shù)主要集中于<10、10～15味，>15味藥物的方劑較少?？梢?jiàn)，治療眼科疾病的中藥特色方劑用法多樣，種類(lèi)全面，涉及藥物豐富。中醫(yī)眼科將眼病分為外障眼病、內(nèi)障眼病兩大類(lèi)，主要通過(guò)辨內(nèi)外障癥候，來(lái)確定疾病的病位病因，繼而明確治則治法。既往文獻(xiàn)報(bào)道報(bào)道，外障眼病以外邪居多，其中以風(fēng)熱侵襲眼瞼最為常見(jiàn)，風(fēng)熱壅滯，又可形成毒邪，毒邪蘊(yùn)積，又可蓄腐成膿，形成眼瞼膿毒疾患[37]。本次文獻(xiàn)挖掘分析結(jié)果顯示，541首外障眼病方劑涉及26類(lèi)藥物，以寒涼藥、溫?zé)崴帪橹鳎霈F(xiàn)頻次數(shù)排序靠前的依次為補(bǔ)氣藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、清熱涼血藥、發(fā)散風(fēng)熱藥、清熱瀉火藥、清熱解毒藥和活血化瘀藥等。例如，《目睛大成》中載“麻黃湯”，以麻黃、桂枝發(fā)散風(fēng)寒，以治療風(fēng)寒外束足太陽(yáng)膀胱經(jīng)造成的頭痛目痛；《秘傳眼科龍木論》中強(qiáng)調(diào)清熱藥對(duì)于治療眼科熱性疾病必不可少，如黃連、黃芩、桅子、知母、夏枯草、龍膽草、草決明、谷精草、金銀花和玄參等；《韋文貴眼科經(jīng)驗(yàn)選》中常用苦寒之性的黃芩、夏枯草、桅子和甘寒的草決明、谷精草，以發(fā)散風(fēng)寒或發(fā)散風(fēng)熱、解除表證。方劑中出現(xiàn)頻次數(shù)排序居前20位的常用藥對(duì)中，以清熱瀉火藥配伍收濕斂瘡藥、清熱瀉火藥配伍拔毒生肌藥和清熱瀉火藥配伍疏風(fēng)解表藥居多，與用藥類(lèi)別出現(xiàn)頻次數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果大體一致；還有祛風(fēng)解表藥配伍活血化瘀藥等藥對(duì)，對(duì)外感風(fēng)邪、郁閉經(jīng)絡(luò)、凝滯氣血所致外障眼病的療效顯著。另外，外障眼病外用方中，礦物類(lèi)藥物較為常見(jiàn)，常用療效顯著且無(wú)毒的爐甘石、硼砂；對(duì)于拔毒生肌之品，多偏用毒性較輕的輕粉、硇砂，且通常先需炮制、用量少，如《原機(jī)啟微》中的“磨障靈光膏”及《審視瑤函》中的“卷簾散”等，可見(jiàn)醫(yī)家在眼病外治礦物類(lèi)藥物選取上充分考慮了“眼為精明之府”，多采取謹(jǐn)慎態(tài)度。對(duì)于內(nèi)障眼病，545首中藥方劑涉及26類(lèi)藥物，以溫?zé)崴帯⒑疀鏊帪橹?，與外障眼病類(lèi)似?！秾徱暚幒吩疲骸澳繛楦[至高，火性向上，最易從竅出”，認(rèn)為風(fēng)、火二邪為外障眼病所害為多；而《證治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門(mén)》闡述內(nèi)障眼病為“目形類(lèi)丸，瞳神居中而獨(dú)前，………乃先天之氣所生，后天之氣所成，陰陽(yáng)之妙蘊(yùn)，水火之精華，血養(yǎng)水，水養(yǎng)膏，膏護(hù)瞳神，氣為運(yùn)用，神則維持”，認(rèn)為明瞳神為眼視物的核心角色，當(dāng)體內(nèi)、外風(fēng)邪、火邪等入侵，可導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失衡，臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)，精氣血和津液運(yùn)行失常，最終發(fā)病。以上提示，內(nèi)障眼病與外障眼病在病因上可能存在相通之處。內(nèi)障眼病方劑用藥中，活血化瘀藥最為多用，其次為補(bǔ)氣藥、清熱涼血藥、補(bǔ)血藥及補(bǔ)陰藥等?！堆劭谱C治經(jīng)驗(yàn)》中指出，內(nèi)障眼病多與氣機(jī)郁滯，難以輸布津液，凝聚成痰，痰結(jié)血瘀有關(guān)；因肝氣郁結(jié)，郁久化火，火性上炎，煉液為痰，痰熱互結(jié)凝聚；或素體陰虛，水不涵木，肝陽(yáng)上亢也可致病。中醫(yī)名家龐贊襄教授有多種治療內(nèi)障眼病的方劑，多用補(bǔ)氣藥(甘草、人參、黃茂、白術(shù)、山藥及白扁豆等)和補(bǔ)血藥(當(dāng)歸、熟地、白芍、阿膠、首烏及儲(chǔ)實(shí)子等)；其名經(jīng)驗(yàn)方“清肝解郁益陰滲濕湯”由銀柴胡、白菊花、蟬蛻、羌活及防風(fēng)等13味中藥組成，具有清肝解郁、健脾燥濕和益陰養(yǎng)肝之功效[38]。此外，方劑常用藥對(duì)分析結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次數(shù)較高的為活血化瘀藥配伍補(bǔ)氣藥、活血化瘀藥配伍補(bǔ)血藥和活血化瘀藥配伍補(bǔ)陰藥，與用藥類(lèi)別出現(xiàn)頻次數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果大體一致。例如，牡丹皮配伍赤芍，前者活血化瘀通經(jīng)，后者祛瘀行滯；浙貝母配伍土貝母，前者清熱散結(jié)，后者清熱消腫拔毒；紫草配伍赤芍，前者清潤(rùn)涼血，后者解血分熱毒等。

本次數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，中醫(yī)眼科古籍文獻(xiàn)方劑及眼科名老中醫(yī)處方治療外障眼病、內(nèi)障眼病用藥廣泛，總體上均以寒涼藥、溫?zé)崴帪橹鳎庹涎鄄?、?nèi)障眼病的具體用藥方法、藥對(duì)明顯不同，其與現(xiàn)代藥理如促滲、增黏等作用的關(guān)系尚未進(jìn)行探討，有待補(bǔ)充。但總體上，中醫(yī)眼科古籍文獻(xiàn)方劑及眼科名老中醫(yī)處方中的組方思路均可為今后中醫(yī)治療眼科疾病提供借鑒。