二丙酸倍氯米松與美沙拉秦灌腸治療活動性潰瘍性結腸炎的療效比較Δ

郭玉寧，李 靜，賈 雷，王 麟，何 強

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院消化科，北京 100070)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種不明原因的復發(fā)性疾病，其特征是結腸慢性特發(fā)性炎癥和血性腹瀉[1-2]。自1955年起，全身或局部應用皮質類固醇已被廣泛用于UC的治療，包括直腸炎和直腸乙狀結腸炎。第1代皮質類固醇由于廣泛的不良反應限制了其用藥的劑量和治療持續(xù)時間；第2代皮質類固醇逐漸被研發(fā)并用于輕中度遠端UC患者，其特征在于通過肝臟首過效應，大部分藥物被迅速滅活，從而產生了較高的局部抗炎作用，并顯著減少了不可避免的系統(tǒng)性不良反應[3]。第2代皮質類固醇中，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate，BDP)多年以氣霧劑制劑被用于過敏性鼻炎和哮喘的治療[4-5]。BDP氣霧劑長期使用顯示出了高抗炎活性，且無不良反應，包括對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制。因此，BDP已被用于炎癥性腸病，并顯示出較好的療效。研究結果顯示，外用BDP(灌腸劑、栓劑及泡沫劑)具有抗炎活性，用于遠端UC的治療，患者的內鏡、組織學檢查結果和臨床指標均有所改善[6-7]。有研究提出，BDP直腸給藥和5-氨基水楊酸(5-amino salicylic acid，5-ASA)直腸給藥具有相同的療效[8]。但是，BPD僅作為患者不適合應用5-ASA或有5-ASA禁忌證時的替代品，BPD的應用并未推廣至UC的一線治療中。本研究旨在比較BDP與標準治療美沙拉秦在長期治療遠端輕中度活動性UC中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入2018年就診于北京天壇醫(yī)院的102例輕中度遠端UC患者，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：年齡>18歲；經結腸鏡檢查確診為遠端UC(包括左側UC、直腸炎和直腸乙狀結腸炎)；疾病活動指數(disease activity index，DAI)[9]評分≥3分且≤10分(即輕度至中度活動性)，內窺鏡評分1～2分；自最后一次緩解至少3個月；簽署書面知情同意書。排除標準：類固醇難治性疾病者；局部使用類固醇或5-ASA時臨床復發(fā)者；乙狀結腸近端病灶者；不耐受類固醇或5-ASA者；妊娠期或哺乳期婦女；需口服類固醇的伴發(fā)疾病者。根據隨機數字表法分為BDP組(52例)和美沙拉秦組(50例)，兩組患者年齡、性別、病程和疾病嚴重程度等基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

BDP組患者給予丙酸倍氯米松乳膏(規(guī)格：10 g∶2.5 mg)，1次3 mg，灌腸，每晚1次；美沙拉秦組患者給予美沙拉秦栓(規(guī)格為：0.5 g)，1次2 g，灌腸，每晚1次。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標

(1)收集患者的病史、生命體征(血壓、心率及體質量等)、UC臨床參數(大便次數、黏稠度及便血情況等)，并進行全結腸鏡檢查以確定患者治療前和治療結束時的疾病活動性和程度；根據Baron的標準對內鏡下疾病活動性進行評估和分級[10]。(2)收集治療前和治療結束時患者的實驗室檢查指標結果，包括紅細胞計數(RBC)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、血漿葡萄糖、肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、鈉離子濃度、鉀離子濃度、鎂離子濃度、紅細胞沉降率(ESR)和血漿皮質醇水平。(3)觀察整個治療期間的不良事件發(fā)生情況。主要安全性指標為BDP對內源性皮質醇的影響，收集治療前和治療結束后患者早晨血漿皮質醇水平，評估BDP對下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響。

1.4 療效評定標準

根據治療前和治療結束時DAI評分變化(評分標準見表2)評定臨床療效。治療后，DAI評分降低≥1分為臨床改善；治療后，DAI評分<3分為臨床緩解。

表2 DAI評分標準Tab 2 Grading standard for disease activity index (DAI)

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數據均采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行記錄和分析，分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；定量變量采用t檢驗或非參數Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗。治療結束時和治療前的DAI療效評估使用t檢驗或Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗。雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效

2.1.1 通過DAI評估的臨床改善和緩解情況：治療前，兩組患者DAI評分的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后，兩組患者DAI評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)：BDP組患者DAI評分的平均變化為-3.21(95%CI=-5.05～-2.02)，美沙拉秦組患者DAI評分的平均變化為-2.78(95%CI=-4.62～-1.56)，見圖1。治療8周后，BDP組患者的臨床改善率為82.69%(95%CI=0.75～0.92)，美沙拉秦組為80%(95%CI=0.72～0.90)，兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；BDP組患者的臨床緩解率為34.00%(95%CI=0.25～0.54)，美沙拉秦組為32.00%(95%CI=0.34～0.60)，兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖2。

圖1 兩組患者中位DAI評分比較的直方圖Fig 1 Histogram of comparison of median DAI score between two groups

圖2 兩組患者改善率、緩解率比較的直方圖Fig 2 Histogram of comparison of improvement rate and remission rate between two groups

2.1.2 排便次數、血便情況及內鏡評估：治療8周后，兩組患者排便次數均較治療前明顯減少，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組間比較的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者中位DAI評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者中位內鏡評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 安全性

共收集到15種不良事件(BDP組7種，美沙拉秦組8種)，涉及12例患者。其中，BDP組發(fā)生不良事件患者6例，不良事件發(fā)生率為11.54%；美沙拉秦組發(fā)生不良事件患者6例，不良事件發(fā)生率為12.00%；兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療8周后，BDP組患者早晨血漿皮質醇水平與基線值相比基本保持不變(平均變化為0.01 mg/100 ml，95%CI=-1.45～1.52)。

3 討論

局部應用皮質類固醇或5-ASA具有較高的療效和較低的全身不良反應，是目前活動性遠端UC可選擇的治療方法，主要的治療藥物包括醋酸氫化可的松、BDP和5-ASA[11-13]。盡管有研究結果提示，BDP灌腸治療在遠端UC中具有一定的療效[14]，但僅少數研究對遠端UC局部使用BDP與5-ASA的療效進行了比較[15]。本研究通過比較DAI評分、臨床癥狀及結腸外觀，證明了BDP灌腸治療在改善活動性左側UC患者的癥狀方面與5-ASA灌腸治療療效一致。結果顯示，治療后兩組患者DAI評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；BDP組、美沙拉秦組患者的臨床改善率為分別為82.96%、80%，臨床緩解率分別為34%、32%；兩種治療方案均具有良好的安全性，與先前的臨床研究相比，即使在較長的治療期內(長達8周)應用BDP局部治療劑量也對下丘腦-垂體-腎上腺軸沒有任何影響。本研究中未觀察到BDP相對常見的腎上腺抑制癥狀，在治療期結束時，BDP組患者早晨血漿皮質醇水平的平均值保持不變。

目前的研究結果進一步支持局部用BDP或美沙拉秦治療對輕中度活動性遠端UC的臨床癥狀、內鏡檢查結果均有改善作用，兩者療效相當，且在耐受性和安全性方面沒有差異。使用BDP或美沙拉秦治療患者的臨床改善率、臨床緩解率與文獻報道相當[15]?？傊?，本研究結果證明，灌腸給予BDP 3 mg治療輕中度遠端UC的總體臨床癥狀、內鏡檢查結果改善情況與灌腸給予美沙拉秦相當，應用局部BDP治療的耐受性良好，未對下丘腦-垂體-腎上腺軸產生干擾。