心房顫動(dòng)心房肌β3-腎上腺素能受體通過NADPH氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激研究

張苗苗?李為民?董晶妹

【摘要】目的 研究心房顫動(dòng)時(shí)β3-腎上腺素能受體（β3-AR）是否通過作用于尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激。方法 建立快速心房起搏心房顫動(dòng)兔模型，將40只成年家兔隨機(jī)分為4組，分別為假手術(shù)組（Con組）、起搏7 d組（P7組）、β3-AR激動(dòng)劑組（BRL組）和β3-AR抑制劑組（L組）。P7組、BRL組和L組在術(shù)后1周后分別給予β1-AR、β2-AR抑制劑納多洛爾、納多洛爾+β3-AR激動(dòng)劑（BRL37344）和納多洛爾+β3-AR抑制劑（L748337）。1周后取材，分別檢測各組心房組織中超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛和NADPH氧化酶2（NOX2）含量。結(jié)果 與Con組相比，P7組心房組織SOD活力降低（P < 0.05），丙二醛、NOX2含量增加（P均< 0.05）。給予β3-AR激動(dòng)劑后，BRL組SOD活力進(jìn)一步降低（P < 0.05），NOX2含量增加（P < 0.05）。給予β3-AR抑制劑后，L組SOD活力較P7組增加（P < 0.05），丙二醛含量進(jìn)一步降低（P < 0.05），NOX2含量亦降低（P < 0.05）。結(jié)論 家兔快速心房起搏后心房肌發(fā)生氧化應(yīng)激，激動(dòng)β3-AR加重氧化應(yīng)激，而抑制β3-AR后可減輕氧化應(yīng)激。β3-AR可能通過NADPH氧化酶途徑產(chǎn)生氧化應(yīng)激。β3-AR和NADPH氧化酶有望成為防治心房顫動(dòng)的新靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】心房顫動(dòng);氧化應(yīng)激;β3-腎上腺素能受體;

尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶

Roles of β3 adrenergic receptor in oxidative stress of atrial fibrillation via NADPH oxidase pathway Zhang Miaomiao， Li Weimin， Dong Jingmei. Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150001， China

【Abstract】Objective To explore whether β3 adrenergic receptor contributed to the oxidative stress of atrial fibrillation by NADPH oxidases in the rabbit models with rapid atrial pacing. Methods The rabbit models with rapid atrial pacing were established. Forty rabbits were randomly divided into four groups： sham operation group（Con group）， 7-d pacing group（P7 group）， β3 adrenergic receptor agonist group（BRL group）and β3 adrenergic receptor antagonist group（L group）， respectively. Nadolol， Nadolol+BRL37344 and Nadolol+L748337 were administered at postoperative 1 week in the P7， BRL and L groups， respectively. At 1 week after sample collection， superoxide dismutase （SOD），malondialdehyde （MDA） and NADPH oxidase 2 （NOX2） were quantitatively measured. Results Compared with the Con group， the SOD activity was significantly decrease， whereas MDA and NOX2 levels were remarkably increased in P7 group （all P < 0.05）. The SOD activity was significantly decreased， whereas the NOX2 level was considerably increased by β3 adrenergic receptor agonist （all P < 0.05）. After the administration of β3 adrenergic receptor agonist， the SOD activity was significantly higher， whereas the MDA and NOX2 levels in the Con group were considerably declined compared with those in the P7 group （all P < 0.05）. ?Conclusions Oxidative stress occurs in the atrial muscle of rabbit models with rapid atrial pacing.β3 adrenergic receptor agonist can aggravate oxidative stress， whereas inhibition of β3 adrenergic receptor agonist can alleviate the oxidative stress. β3 adrenergic receptor can induce oxidative stress via the NADPH oxidases signaling pathway. β3 adrenergic receptor and NADPH oxidases probably become novel therapeutic targets for atrial fibrillation.

【Key words】Atrial fibrillation;Oxidative stress;β3 adrenergic receptor;

Nicotinamide vadenine dinucleotide phosphate oxidases

心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常之一。中國≥35歲居民的心房顫動(dòng)患病率為0.71%，80歲以上心房顫動(dòng)患病率達(dá)7.5%[1]。心房顫動(dòng)可引起血栓形成，由此引發(fā)的腦卒中更是每年增加8.3%[2]。是致殘致死的重要疾病之一，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和壽命。但目前心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚不明確，治療主要集中于臨床癥狀控制和后果干預(yù)，尚無有效的早期預(yù)防措施[3]。因此，深入研究心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展機(jī)制及上游治療新靶點(diǎn)是目前研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。

研究證實(shí)心房顫動(dòng)與氧化應(yīng)激相關(guān)，而心房顫動(dòng)發(fā)生氧化應(yīng)激的主要來源為尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，其中心肌細(xì)胞中主要表達(dá)NADPH氧化酶2（NOX2）和NOX4[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)心房顫動(dòng)時(shí)NADPH氧化酶激活，并與Rac1相關(guān)。臨床實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，相比于竇性心律者，心房顫動(dòng)患者的心房肌NADPH氧化酶活性增加，進(jìn)而Rac1蛋白表達(dá)上調(diào)[5-6]。

研究證明心房肌中β3-腎上腺素能受體（β3-AR）可影響心臟的電生理特征。通過建立家兔快速心房起搏誘發(fā)心房顫動(dòng)模型進(jìn)行的研究顯示心房顫動(dòng)模型中β3-AR表達(dá)顯著增加，應(yīng)用BRL37344后心房顫動(dòng)誘發(fā)率和持續(xù)時(shí)間明顯增加，故β3-AR與心房顫動(dòng)相關(guān)。β3-AR可能通過參與氧化應(yīng)激過程參與某些疾病的病理過程，Rac1可能是β3-AR的上游信號因子，而Rac1是NADPH 氧化酶的重要調(diào)節(jié)因子，故β3-AR可能通過NADPH 氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激，參與心房顫動(dòng)等相關(guān)疾病的病理過程[7-8]。本研究擬研討心房顫動(dòng)時(shí)β3-AR是否通過NADPH氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激發(fā)揮作用，以期為心房顫動(dòng)的防治尋找新靶點(diǎn)和相關(guān)理論依據(jù)。

材料與方法

一、主要試劑與儀器

小動(dòng)物呼吸機(jī)（TKR-200C，江西省特力麻醉呼吸設(shè)備有限公司）;小動(dòng)物用起搏器（600次/分，

上海復(fù)旦大學(xué)）。BRL37344（B169，Sigma-Ald-rich）;L748337（L7045，Sigma-Aldrich）;納多洛爾（N1892，Sigma-Aldrich）。二喹啉甲酸（BCA）蛋白濃度測定試劑盒（P0012，Beyotime）;超氧化物歧化酶（SOD）WST-1法測定試劑盒（A001-3，南京建成）;脂質(zhì)氧化丙二醛檢測試劑盒（S0131，碧云天）;兔NOX2 ELISA試劑盒（E04N0091，Blue Gene）。

二、動(dòng)物分組、模型構(gòu)建及取材

健康成年家兔（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心） 40只，雌雄不拘，隨機(jī)分為4組：假手術(shù)組（Con組）、起搏7 d組（P7組）、β3-AR激動(dòng)劑組（BRL組）和β3-AR抑制劑組（L組），每組各10只，其中后3組為起搏組。手術(shù)于家兔右心耳處縫扎雙極電極，再于皮下安置小動(dòng)物用起搏器，術(shù)后第1周肌肉注射青霉素1支/日以預(yù)防感染。1周后將電極與起搏器相連，起搏組給予600次/分心房快速起搏7 d，而Con組僅連接電極和起搏器不起搏。起搏組在起搏7 d內(nèi)須每日緩慢靜脈注射藥物。P7組每日于家兔耳緣靜脈處緩慢注射β1-AR、β2-AR抑制劑納多洛爾1 mg/kg，每日2次。BRL組給予納多洛爾，1 mg/kg，每日2次，注射完20 min后，再給予β3-AR激動(dòng)劑BRL 37344，9μg/kg，每日2次。L組按照上述方法給予納多洛爾，1 mg/kg+β3-AR抑制劑L748337，75 μg/kg，每日2次。每日對家兔進(jìn)行體表心電圖監(jiān)測，觀察起搏器是否正常工作。各組7 d后開胸后迅速修剪并留取左、右心房組織，放入液氮中速凍數(shù)分鐘，取出后立即放于-80℃超低溫冰箱凍存。

三、SOD活力測定

準(zhǔn)確稱取家兔心房組織質(zhì)量，按質(zhì)量（g）∶體積（ml）= 1∶9比例加入9倍體積的生理鹽水，剪碎組織，冰水浴制成勻漿，4℃下3000轉(zhuǎn)/分離心10 min，取上清即10%勻漿上清液待用。樣本準(zhǔn)備好后，先用BCA蛋白濃度測定試劑盒測定樣品蛋白濃度，然后用SOD WST-1法測定試劑盒進(jìn)行樣品SOD活力測定。

四、丙二醛測定

配制磷酸鹽緩沖液（PBS，0.02 mol/L，pH 7.0 ～ 7.2），稱取適量心房組織，向其中加入PBS，使組織重量占PBS比例為10%。冰上用勻漿器研磨組織制成組織勻漿，4℃下1600×g離心10 min，取上清液待用。應(yīng)用BCA蛋白濃度測定試劑盒檢測上述制備的丙二醛檢測樣品的蛋白濃度，使用脂質(zhì)氧化丙二醛檢測試劑盒進(jìn)行樣品丙二醛含量測定。

五、NOX2測定

用預(yù)冷的PBS（0.02 mol/L，pH 7.0 ～ 7.2）清洗心房組織后稱重。0.5 g組織加入1 ～ 5 ml預(yù)冷的PBS，在冰上用勻漿器研碎。用反復(fù)凍融的方法（放入液氮數(shù)分鐘，取出放入37℃恒溫孵育箱解凍，如此循環(huán)3 ～ 4次）裂解細(xì)胞膜，1500×g離心15 min，取上清液待用。使用兔NOX2 ELISA試劑盒進(jìn)行NOX2含量測定。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理分析。計(jì)量資料以表示，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、成功建立快速右心房起搏家兔模型

起搏前監(jiān)測家兔體表心電圖，顯示正常竇性心律（圖1A），心率約為250次/分。起搏過程中監(jiān)測起搏組家兔體表心電圖，顯示起搏心律（圖1B），心率為600次/分，證明快速心房起搏成功。

二、各組家兔心房組織SOD活力檢測結(jié)果

各組心房組織SOD活力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 385.142， P < 0.05）。與Con組相比，P7組心房組織SOD活力降低（P < 0.05）。BRL組SOD活力進(jìn)一步降低，且與P7組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。L組SOD活力仍較Con組降低（P < 0.05），但較P7組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），也較BRL組增加（P < 0.05），見表1。

三、各組家兔心房組織丙二醛含量比較

各組心房組織丙二醛比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 5.452， P < 0.05）。與Con組相比，P7組心房組織脂質(zhì)氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛含量增加（P = 0.011）。BRL組心房組織丙二醛含量較Con組增加（P = 0.050）。而BRL組較P7組丙二醛含量增長2.8%，有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.675）。L組心房組織丙二醛含量較P7組降低（P = 0.032），對比BRL組也降低（P= 0.013），L組較Con組丙二醛含量有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.622），見表1。

四、各組家兔心房組織NOX2含量比較

各組心房組織NOX2含量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 18.504， P < 0.05）。P7組心房組織NOX2含量較Con組增加（P = 0.001）。BRL組心房組織NOX2含量較Con組、P7組和L組均增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 < 0.05）。L組NOX2含量也較Con組有增加趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.084），較P7組NOX2含量降低（P = 0.046），見表1。

討論

β3-AR激動(dòng)劑是含有羥基團(tuán)的化合物，目前已開發(fā)數(shù)十種藥物。其中BRL37344屬于芳基乙醇胺類化合物，是目前已發(fā)現(xiàn)在人類心臟效應(yīng)最強(qiáng)的β3-AR激動(dòng)劑之一[9]。β3-AR可被經(jīng)典的β腎上腺素能受體抑制劑阻斷，但其特異性較低。如普萘洛爾對β1-AR、β2-AR和β3-AR作用的Ki值分別為1.8 nM、0.8 nM和186 nM。而特異性β3-AR抑制劑作用較強(qiáng)。但關(guān)于特異性β3-AR抑制劑的研究不多，常見的為L748337。其對人β3-AR的親和力為4 nM，而對于β1-AR和β2-AR的親和力分別為390 nM和204 nM，且對3種亞型均無激動(dòng)作用。BRL37344 和L748337是應(yīng)用最為廣泛的β3-AR激動(dòng)劑和抑制劑，它們均對β3-AR具有較高親和力，且對β1-AR或β2-AR的特異性不強(qiáng)[10]。具體給藥劑量參考已發(fā)表的類似實(shí)驗(yàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)對象家兔的特點(diǎn)，最終擬定給藥劑量BRL37344為9 μg/kg，L748337為75 μg/kg，每日2次，緩慢靜脈注射給藥[10-11]。且為排除β1-AR和β2-AR的潛在作用對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾，在給β3-AR激動(dòng)劑和抑制劑前20 min給予β1-AR、β2-AR抑制劑納多洛爾1 mg/kg，納多洛爾的半衰期長達(dá)17 ～ 24 h，是長效β1-AR、β2-AR抑制劑，可保證長期阻滯β1-AR或β2-AR。并且對β3-AR表現(xiàn)為低親和力，不會和BRL37344 和L748337共同競爭β3-AR，排除其干擾[12]。

已有研究證實(shí)β3-AR與心房顫動(dòng)相關(guān)。但具體作用機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)快速心房起搏后可引起犬心房β3-AR蛋白和mRNA表達(dá)上調(diào)，并存在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[10]。激活β3-AR能促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而應(yīng)用β3-AR抑制劑則可改善心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。并證實(shí)β3-AR可能通過MAPKs信號通路參與心房顫動(dòng)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。另有研究同樣證實(shí)快速心房起搏家兔的心房肌β3-AR表達(dá)上調(diào)，并發(fā)現(xiàn)β3-AR激動(dòng)導(dǎo)致房顫心房肌能量代謝異常加重，阻滯該受體后可減輕代謝重構(gòu)，保護(hù)心臟[11]。β3-AR可能通過PPARɑ/PGC-1ɑ影響心房顫動(dòng)心房能量代謝。故β3-AR在心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，可能參與了心房的代謝重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)等[13]。

本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)β3-AR與心房顫動(dòng)氧化應(yīng)激相關(guān)。β3-AR激活使心房顫動(dòng)氧化應(yīng)激惡化，β3-AR抑制劑改善心房顫動(dòng)氧化應(yīng)激。快速心房起搏模型中應(yīng)用β3-AR激動(dòng)劑使心房肌SOD活力進(jìn)一步降低，應(yīng)用β3-AR抑制劑使心房肌SOD活力較P7組增加。另對丙二醛的檢測顯示，應(yīng)用β3-AR抑制劑可使丙二醛含量較單純起搏組顯著下降，改善氧化應(yīng)激。雖然應(yīng)用BRL37344后丙二醛含量較P7組改變沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均值增長2.8%，有增長趨勢，且BRL組與L組間丙二醛差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明激動(dòng)或抑制β3-AR影響心房顫動(dòng)氧化應(yīng)激。L組的SOD活力較Con組減少，而丙二醛含量與Con組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與實(shí)驗(yàn)中各組例數(shù)相對較少有關(guān)?？稍黾痈鹘M例數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

目前大多研究證實(shí)常規(guī)抗氧化治療對心房顫動(dòng)并無明確效果，以NADPH氧化酶為靶點(diǎn)的治療受到廣泛關(guān)注[14]。在孵育的牛的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上證實(shí)腎上腺素可激活小G蛋白Rac1。采用Rac1敲除阻斷了β3-AR-eNOS信號通路，也消除了腎上腺素依賴的蛋白激酶A（PKA）的激活。而siRNA介導(dǎo)的PKA 敲除不影響β3-AR對Rac1的激活。這些發(fā)現(xiàn)提示，Rac1是β3-AR信號通路的上游調(diào)節(jié)因子，并且證實(shí)了β3-AR-Rac1-PKA信號通路[15]。而Rac1是NADPH氧化酶的重要調(diào)節(jié)因子，故推測β3-AR也通過NADPH氧化酶發(fā)生氧化應(yīng)激作用。NADPH氧化酶是由多個(gè)亞基組成的酶復(fù)合體。存在多個(gè)同工酶，在心肌中主要表達(dá)的是NOX2和NOX4[16]。關(guān)于NOX4的研究較少，其作用多與H2O2信號通路有關(guān)。而NOX2在心房組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激的過程中發(fā)揮了主要作用，故本實(shí)驗(yàn)通過檢測心房組織內(nèi)NOX2的含量來研究NADPH氧化酶的作用[17]。本研究證實(shí)，心房顫動(dòng)時(shí)兔心房肌NOX2含量增加，表明心房顫動(dòng)時(shí)存在NOX2的改變。且給予β3-AR激動(dòng)劑后NOX2含量進(jìn)一步增加，阻斷β3-AR后較P7組含量降低。證明β3-AR與心房肌NOX2相關(guān)，結(jié)合之前的SOD和丙二醛的結(jié)果，推測心房顫動(dòng)時(shí)β3-AR通過NADPH氧化酶產(chǎn)生氧化應(yīng)激，實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合預(yù)期。

目前β3-AR與心房顫動(dòng)的研究多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床實(shí)驗(yàn)則陸續(xù)展開。張梓桑等[18]選取35例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者、33例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者、30例永久性心房顫動(dòng)患者和31名門診健康體檢成年人作為對照組進(jìn)行研究，收集外周血并檢測淋巴細(xì)胞β3-AR信使核糖核酸（mRNA）的表達(dá)量。研究顯示心房顫動(dòng)組β3-AR mRNA表達(dá)水平高于對照組。陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)和永久性心房顫動(dòng)患者的β3-AR mRNA相對表達(dá)水平組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。β3-AR mRNA相對表達(dá)水平與左心房內(nèi)徑呈正相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，β3-AR mRNA相對表達(dá)水平與心房顫動(dòng)相關(guān)。受試者工作特征曲線顯示，β3-AR mRNA相對表達(dá)水平預(yù)測心房顫動(dòng)的曲線下面積為0.734（95%CI：0.639 ～ 0.829，P < 0.05）。故人體β3-AR表達(dá)也與心房顫動(dòng)相關(guān)，但心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多種危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生，如高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等，不同的病因可能存在不同的心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制，β3-AR是否在其中均起到了作用，尚需進(jìn)行更多相關(guān)研究。

綜上所述，構(gòu)建的家兔心房顫動(dòng)模型心房肌存在氧化應(yīng)激，激動(dòng)β3-AR加重氧化應(yīng)激，而抑制β3-AR后可減輕氧化應(yīng)激。β3-AR可能通過NADPH氧化酶途徑產(chǎn)生氧化應(yīng)激。β3-AR和NADPH氧化酶有望成為防治心房顫動(dòng)的新靶點(diǎn)。當(dāng)然，本研究尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究β3-AR-Rac1-PKA信號通路在房顫氧化應(yīng)激中的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Wang Z， Chen Z， Wang X， Zhang L， Li S， Tian Y， Shao L， Hu H， Gao R; for China Hypertension Survey Group. The disease burden of atrial fibrillation in China from a national cross-sectional survey. Am J Cardiol， 2018， 122（5）： 793-798.

[2] 胡盛壽， 高潤霖， 劉力生， 朱曼璐，王文，王擁軍，吳兆蘇，李惠君，顧東風(fēng)，楊躍進(jìn)，鄭哲，陳偉偉. 《中國心血管病報(bào)告2018》概要.中國循環(huán)雜志，2019，34（3）：209-220.

[3] 王業(yè)松. 慢性心房顫動(dòng)的治療.新醫(yī)學(xué)，2013，44（1）：3-7.

[4] 張苗苗， 李為民. 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶與心房顫動(dòng)的研究.國際心血管病雜志，2014，41（4）：217-219.

[5] Ren X， Wang X， Yuan M， Tian C， Li H， Yang X， Li X， Li Y， Yang Y， Liu N， Shang H， Gao Y， Xing Y. Mechanisms and treatments of oxidative stress in atrial fibrillation. Curr Pharm Des， 2018，24（26）：3062-3071.

[6] Sahoo S， Meijles DN， Pagano PJ. NADPH oxidases： key modulators in aging and age-related cardiovascular diseases？ Clin Sci （Lond）， 2016，130（5）：317-335.

[7] 田靜樸， 王小兵， 李為民. β3腎上腺素能受體與心房顫動(dòng)心肌代謝重構(gòu)的研究進(jìn)展.心臟雜志，2016，28（5）：616-619.

[8] Wang X， Wang R， Liu G， Dong J， Zhao G， Tian J， Sun J， Jia X， Wei L， Wang Y， Li W.The β3 adrenergic receptor agonist BRL37344 exacerbates atrial structural remodeling through iNOS uncoupling in canine models of atrial fibrillation.Cell Physiol Biochem，2016，38（2）：514-530.

[9] 張梓桑， 張薪茹， 李光宇， 張勁松，杜榮增. β3腎上腺素受體與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展.中國動(dòng)脈硬化雜志，2018，26（2）：207-212.

[10] Sheng L， Shen Q， Huang K， Liu G， Zhao J， Xu W， Liu Y， Li W， Li Y. Upregulation of β3-adrenergic receptors contributes to atrial structural remodeling in rapid pacing induced atrial fibrillation canines.Cell Physiol Biochem，2012，30（2）：372-381.

[11] Liu Y， Geng J， Liu Y， Li Y， Shen J， Xiao X， Sheng L， Yang B， Cheng C， Li W.β3-adrenoceptor mediates metabolic protein remodeling in a rabbit model of tachypacing-induced atrial fibrillation.Cell Physiol Biochem， 2013， 32（6）： 1631-1642.

[12] Dong J， Zhao J， Zhang M， Liu G， Wang X， Liu Y， Yang N， Liu Y， Zhao G， Sun J， Tian J， Cheng C， Wei L， Li Y， Li W. β3-adrenoceptor impairs mitochondrial biogenesis and energy metabolism during rapid atrial pacing-induced atrial fibrillation.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2016，21（1）：114-126.

[13] Li X， Yang X， Li Y， Yuan M， Tian C， Yang Y， Zhang X， Liu C， Gao Y， Liu N， Shang H， Xing Y. Mitochondria and the pathophysiological mechanism of atrial fibrillation. Curr Pharm Des， 2018，24（26）：3055-3061.

[14] Barangi S， Hayes AW， Karimi G. The more effective treatment of atrial fibrillation applying the natural compounds; as NADPH oxidase and ion channel inhibitors. Crit Rev Food Sci Nutr， 2018，58（7）：1230-1241.

[15] Barr LA， Lambert JP， Shimizu Y， Barouch LA， Naqvi N， Calvert JW. Exercise training provides cardioprotection by activating and coupling endothelial nitric oxide synthase via a β3-adrenergic receptor-AMP-activated protein kinase signaling pathway. Med Gas Res，2017，7（1）：1-8.

[16] Schena G， Caplan MJ. Everything you always wanted to know about β3-AR * （* but were afraid to ask）.Cells，2019，8（4）. pii： E357.

[17] 郭海燕， 楊靜， 富路. 抑制NADPH氧化酶對心血管疾病保護(hù)作用研究進(jìn)展.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2016，30（10）：953-955.

[18] 張梓桑， 張薪茹， 張莊， 李光宇，張勁松，杜榮增. 心房顫動(dòng)患者外周血淋巴細(xì)胞β3腎上腺素受體的表達(dá)水平及臨床意義.中國循環(huán)雜志，2019，34（4）：363-369.

（收稿日期：2019-06-19）

（本文編輯：楊江瑜）