氧化應(yīng)激參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙機(jī)制的研究進(jìn)展

周素妙?黃興兵

【摘要】抑郁癥是一種嚴(yán)重影響人類情緒和認(rèn)知功能的慢性精神疾病，該類疾病常反復(fù)發(fā)生，間歇期可以完全緩解，部分患者有殘留癥狀。越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與了抑郁癥的病理機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)其與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。該文對近幾年國內(nèi)外學(xué)者的相關(guān)研究作一綜述，以助于明確氧化應(yīng)激與抑郁癥認(rèn)知功能的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】氧化應(yīng)激;認(rèn)知功能;抑郁癥

Research progress on the mechanism of oxidative stress involved in cognitive dysfunction of depression patients Zhou Sumiao， Huang Xingbing. Department of Psychosomatic Medicine， the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou Huiai Hospital， Guangzhou 510370， China

【Abstract】Depression is a chronic mental illness that seriously affects the human emotion and cognition. It frequently recurs and can be completely alleviated during the intermittent stage. Some patients have residual symptoms. More and more studies have demonstrated that oxidative stress is involved in the pathological mechanism of depression and is closely related to cognitive impairment. In this article， relevant studies were reviewed to clarify the relationship between oxidative stress and cognitive function in depression patients.

【Key words】Oxidative stress;Cognitive function;Depression

認(rèn)知功能障礙是抑郁癥患者的核心癥狀群之一，因此治療抑郁癥患者的情感癥狀需要重視認(rèn)知功能的改善。在疾病早期抑郁癥認(rèn)知功能障礙比較輕微，但隨著時間推移以及疾病的反復(fù)發(fā)作，抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙會進(jìn)一步加重，即使在抑郁癥癥狀緩解期間患者整體的認(rèn)知功能仍會較發(fā)病前期下降，因此了解抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制十分必要，對患者認(rèn)知功能的改善和回歸社會具有重要意義。筆者簡要介紹抑郁癥認(rèn)知功能障礙與氧化應(yīng)激相關(guān)的病理機(jī)制，以期為伴有認(rèn)知功能障礙的抑郁癥患者的干預(yù)提供有價值信息。

一、抑郁癥認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)及機(jī)制

抑郁癥認(rèn)知功能障礙主要涉及背外側(cè)前額葉皮層、背外側(cè)腹核、前扣帶皮層和伏隔核等負(fù)責(zé)計劃、決策的重要腦區(qū)，主要表現(xiàn)為注意、記憶、執(zhí)行功能和信息加工速度等方面的功能受損。因此抑郁癥患者的工作學(xué)習(xí)、應(yīng)激事件處理、基本生活、維持人際關(guān)系、財務(wù)規(guī)劃、承擔(dān)社會以及家庭責(zé)任等方面的能力較正常人明顯下降。

目前已經(jīng)有幾種假說可解釋抑郁癥認(rèn)知功能障礙，主要包括：①氧化應(yīng)激學(xué)說，氧化應(yīng)激可能引起血腦屏障通透性和神經(jīng)組織損傷，包括神經(jīng)退行性變和凋亡，以及神經(jīng)可塑性下降，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。②免疫功能障礙學(xué)說，Shimada等[1]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平與認(rèn)知功能損害程度和右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉萎縮程度呈負(fù)相關(guān)。③cAMP反應(yīng)元件蛋白（CREB）基因多態(tài)性，郭俊慧[2]首次發(fā)現(xiàn)CREB基因多態(tài)性對選擇性注意力和長程記憶力有顯著影響。④晝夜節(jié)律失調(diào)，Brown等[3]的研究表明晝夜節(jié)律失調(diào)是抑郁癥患者神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵病理過程。⑤大腦形態(tài)學(xué)改變，Bludau等[4]證實了抑郁癥患者左內(nèi)側(cè)額極亞區(qū)（管理社會情感的腦區(qū)）的體積有異常，即抑郁癥患者的內(nèi)側(cè)額極體積較正常對照組小，并且其與疾病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)。⑥多巴胺系統(tǒng)改變，Grace[5]指出抑郁癥患者多巴胺功能的缺陷似乎出現(xiàn)在負(fù)責(zé)認(rèn)知和情緒功能的額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和杏仁核，因此多巴胺系統(tǒng)的缺陷可能是導(dǎo)致抑郁癥認(rèn)知功能障礙的重要病理機(jī)制。

二、支持氧化應(yīng)激參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙的研究證據(jù)

氧化應(yīng)激是一種生物反應(yīng)過程，由活性氧和抗氧化劑之間的失衡引發(fā)，這種失衡將會導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。硫氧還蛋白（TRX）是一種抗氧化蛋白，已被視為精神疾病的標(biāo)志之一，但其與抑郁癥的關(guān)系尚未明確。Aydin等[6]對難治性抑郁癥患者的研究顯示TRX水平與患者認(rèn)知功能中的語言功能呈正相關(guān)，且高水平TRX能有效防止氧化損傷，從而對認(rèn)知功能發(fā)揮保護(hù)作用。還原型谷胱甘肽是在機(jī)體腦部氧化應(yīng)激中具有保護(hù)作用的肽類化合物，許多研究顯示在氧化應(yīng)激反應(yīng)中其水平下調(diào)。Iguchi等[7]在成年大鼠抑郁模型中發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)2-環(huán)己烯-1-酮的大鼠與氧化應(yīng)激相關(guān)的還原型谷胱甘肽水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致其行為和認(rèn)知功能的長期改變。丙二醛是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，Talarowska等[8]的研究顯示重度抑郁癥患者視空間、語言工作記憶廣度及延遲記憶的下降與氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物丙二醛水平升高有關(guān)，這可能由于丙二醛抑制海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，進(jìn)而對記憶和認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)性的影響?？傮w而言，目前已發(fā)表的動物或臨床研究可提示氧化應(yīng)激直接或者間接參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

三、氧化應(yīng)激可能參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制

1.對線粒體功能的影響

線粒體是細(xì)胞有氧代謝的重要樞紐，不僅參與了細(xì)胞能量代謝，在調(diào)節(jié)活性氧自由基方面也極其重要[9]。氧化應(yīng)激會導(dǎo)致線粒體功能紊亂，從而促進(jìn)吲哚胺2，3-加雙氧酶和色氨酸2，3-加雙氧酶釋放增加，其釋放增加不僅改變大腦區(qū)域間模式的神經(jīng)調(diào)節(jié)，而且降低了腦細(xì)胞中能夠促進(jìn)神經(jīng)纖維相互連接的N-乙酰血清素和褪黑素水平，從而減少與認(rèn)知功能相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元祖細(xì)胞的相互作用，最終影響到患者的認(rèn)知功能[10]。

2.對小膠質(zhì)細(xì)胞的影響

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有免疫監(jiān)視功能的細(xì)胞，氧化應(yīng)激可促進(jìn)其釋放具有神經(jīng)毒性的產(chǎn)物;另外小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用，其可促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)剪枝，這對于維護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)通路的通暢必不可少。有研究顯示，慢性炎癥狀態(tài)與抑郁癥相關(guān)，其會導(dǎo)致機(jī)體處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，引起小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，一方面通過破壞重要的神經(jīng)通路導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，另一方面小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活也增加了局部氧化應(yīng)激，進(jìn)一步破壞服務(wù)于情緒和認(rèn)知的大腦關(guān)鍵區(qū)域的神經(jīng)回路[11-12]。

3.對大腦神經(jīng)元的影響

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氧化酶數(shù)量增加時，自噬反應(yīng)會被過度啟動，導(dǎo)致細(xì)胞Ⅱ型程序性死亡，這不同于細(xì)胞主動性的凋亡與壞死;在抑郁癥患者的體內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)元的大量自噬現(xiàn)象，并與神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和大腦萎縮有關(guān)。因此，過度自噬也可能是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一[13]。與其他組織器官相比，大腦特別容易受氧化應(yīng)激損傷，抑郁癥患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平處于相對活躍狀態(tài)，一方面會驅(qū)動蛋白氧化導(dǎo)致其化學(xué)修飾和脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜及其功能受損;另一方面導(dǎo)致DNA斷裂、堿基不穩(wěn)定性增加以及DNA氧化性損傷，這對認(rèn)知功能有負(fù)面影響，從而加速大腦神經(jīng)元的衰老[14]。

4.對海馬區(qū)域的影響

海馬被認(rèn)為是與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)和最早隨著年齡增長而萎縮的結(jié)構(gòu)之一，海馬神經(jīng)元對損傷最為敏感。當(dāng)抑郁癥患者海馬區(qū)域發(fā)生氧化應(yīng)激時，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加，大量的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物丙二醛抑制海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，對記憶和認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)性影響[10]。Sandi等[15]認(rèn)為抑郁癥患者長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)會導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸和糖皮質(zhì)激素受體的功能異常，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放增多，進(jìn)而對海馬等區(qū)域產(chǎn)生毒性作用，引發(fā)認(rèn)知功能障礙。另外氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致抑郁癥患者額葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬神經(jīng)元增加，導(dǎo)致腦容量下降和認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，氧化應(yīng)激可能通過調(diào)節(jié)線粒體功能、小腦膠質(zhì)細(xì)胞、大腦神經(jīng)元功能以及影響海馬區(qū)域功能參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。然而氧化應(yīng)激參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙發(fā)生的多種途徑均需要能量，筆者考慮線粒體是人體大多數(shù)細(xì)胞能量代謝的重要產(chǎn)地，其功能不全可能是抑郁癥認(rèn)知功能障礙的主要驅(qū)動因素。

四、抗氧化應(yīng)激藥物

近年來，許多研究表明應(yīng)用抗氧化藥物能緩解抑郁癥患者的認(rèn)知損傷。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）激活劑白藜蘆醇便是其中之一，其可增強(qiáng)Sirt1信號通路介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激能力，有效預(yù)防氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞抗氧化能力下降。因此，Sirt1不僅能預(yù)防和延緩衰老，也可以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺陷[16]。槲皮素是一種具有抗氧化性質(zhì)的黃酮類化合物，能顯著減輕氧化應(yīng)激程度，預(yù)防神經(jīng)損傷，使大腦免受氧化應(yīng)激和炎癥的影響。Mehta等[17]的研究顯示，給慢性氧化應(yīng)激小鼠喂養(yǎng)槲皮素后，其短期和長期聯(lián)想記憶能力較喂養(yǎng)前改善，運動能力上升，這提示抗氧化藥物能減輕抑郁癥患者部分認(rèn)知功能障礙。Solanki等[18]使用大鼠模型來確定使用葡萄粉增加抗氧化水平是否可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)社會行為和認(rèn)知缺陷，結(jié)果顯示葡萄粉能補(bǔ)充抗氧化酶乙醛酶-1、谷胱甘肽還原酶-1和超氧化物歧化酶，防止細(xì)胞損傷和凋亡，起到預(yù)防和延緩衰老的作用，逆轉(zhuǎn)大鼠行為和認(rèn)知缺陷。

五、小結(jié)與展望

目前越來越多的研究表明氧化應(yīng)激可通過多種途徑參與抑郁癥認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用抗氧化藥物可能是緩解抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙、改善預(yù)后的一種有效方法。展望今后，應(yīng)加強(qiáng)對抑郁癥認(rèn)知功能障礙病理機(jī)制的研究，尋找抑郁癥認(rèn)知功能障礙相關(guān)的特異性氧化應(yīng)激標(biāo)志物和實現(xiàn)抗氧化應(yīng)激藥物由研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，以期從氧化應(yīng)激層次上找到進(jìn)一步改善抑郁癥患者認(rèn)知功能的藥物，幫助抑郁癥患者早日康復(fù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-08-30）

（本文編輯：洪悅民）