共聚焦激光內鏡對結腸息肉的診斷

劉濤?姚嘉茵?江紫瑩?郅敏

【摘要】目的 探討共聚焦激光內鏡（CLE）預測結腸息肉組織病理學結果的可行性。方法 對納入的結腸息肉，由一位經驗豐富的內鏡醫(yī)師獨立完成CLE檢查，并完成對息肉性質、腺瘤性息肉組織學分型及分級的診斷，1個月后該醫(yī)師及另一位初學者重新根據圖像分別進行組織病理學診斷，以驗證一致性。結果 共納入41例結腸息肉患者（64枚息肉），其中腺瘤性息肉41枚，非腺瘤性息肉23枚。CLE診斷腺瘤性息肉的靈敏度97.6%、特異度82.6%，同一醫(yī)師前后及不同醫(yī)師間的結果均高度一致（Kappa值分別為0.838和0.889）。CLE對腺瘤息肉組織學分型的準確性為90.2%，初學者相對較低為80.5%。將腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細胞形態(tài)按嚴重程度分為1 ～ 3級，分析發(fā)現高級別上皮內瘤變組分級均高于低級別上皮內瘤變組（P < 0.05）。結論 CLE不僅可以鑒別結腸息肉的性質，還可以對腺瘤性息肉進行組織學分型，同時也具有對腺瘤性息肉進行組織學分級的潛在價值。

【關鍵詞】共聚焦激光內鏡;結腸息肉;進展期腺瘤

Confocal laser endoscopy for the diagnosis of colonic polyps LiuTao， Yao Jiayin， Jiang Ziying， Zhi Min.Department of Gastroenterology， the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510655， China

Corresponding author， Zhi Min， E-mail： zhimin@mail. sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To explore the feasibility of confocal laser endoscopy（CLE） for predicting the histopathological outcomes of colonic polyps. Methods CLE was independently performed by an experienced endoscopist to make the diagnosis of polyps nature and histological classification and grading of adenomatous polyps. One month later， histopathological diagnosis was made again according to the CLE images by the same endoscopist and another beginner to validate the agreement between twice diagnoses. Results A total of 41 patients （64 polyps） were enrolled including 41 adenomatous polyps and 23 non-adenomatous polyps. The sensitivity and specificity of CLE for the diagnosis of adenomatous polyps were 97.6% and 82.6%， respectively. The intra-observer and inter-observer agreements were high （Kappa = 0.838 and 0.889， respectively）. The accuracy of CLE for predicting histological classification of adenomatous polyps was 90.2%， and 80.5% for the beginner. The morphology of gland， blood vessel， glandular epithelium and cells was classified into grade 1-3 according to the severity. The score of high-grade intraepithelial neoplasia was significantly higher than that of low-grade intraepithelial neoplasia （P < 0.05）. Conclusions CLE can not only differentiate the nature of colonic polyps， but also predict the histological classification of adenomatous polyps. Besides， it also has potential in evaluating the histological grading of adenomatous polyps.

【Key words】Confocal laser endoscopy;Colonic polyps;Progressive adenoma

2018年全球新發(fā)結直腸癌約為180萬，但由于大部分患者確診時處于進展期，仍約有90萬死亡病例[1]。研究顯示，內鏡下切除腺瘤性息肉可使結直腸癌相關病死率明顯下降[2]。然而超過90%的大腸息肉是小息肉或微小息肉，其中微小息肉僅1.7%伴有進展期組織學特征，如絨毛狀結構或高級別上皮內瘤變（HGIN） [3-5]。息肉切除目前仍然是導致結腸鏡檢查并發(fā)癥的主要原因之一[6]。鑒于此，是否需切除所有息肉，尤其是非腫瘤性小息肉及微小息肉仍未達成一致。近年來“診斷-遺留”和“切除-丟棄”2個策略逐漸興起以解決上述問題，但受限于在體診斷的準確性，目前這2項策略也僅針對微小息肉，且仍尚未完全實現[7-8]。目前染色內鏡、窄帶成像技術（NBI）內鏡等均可相對準確地區(qū)分息肉性質，而共聚焦激光內鏡（CLE）可放大1000倍，從而進行組織學觀察，是其他內鏡所不具備的優(yōu)勢，不僅能區(qū)分息肉性質，還有進一步區(qū)分組織學分型及分級的潛力[9-10]。因此，本研究擬探討CLE預測結腸息肉組織病理學結果的可行性。

對象與方法

一、研究對象

納入2014年1月至10月于南方醫(yī)院行結腸鏡檢查并發(fā)現結腸息肉的患者，共41例，所有患者檢查前已簽署知情同意書。排除胃腸息肉綜合征病例，如家族性腺瘤性息肉病、P-J綜合征、Gardner綜合征、幼年性息肉病等。詳細記錄患者的性別、年齡、息肉的部位及大小等基本信息。

二、研究方法

1.器材及試劑

Pentax共聚焦內鏡（EC3870-CIK） 、富士能內鏡EC-590、熒光素鈉注射液（3 ml∶0.6 g廣州白云山明興制藥有限公司）。

2.檢查方法

納入的息肉，由一名經驗豐富的內鏡醫(yī)師進行CLE檢查，并獨立做出病理預測。1個月后該名內鏡醫(yī)師及另一位初學者再次閱讀共聚焦圖像，并各自獨立做出病理預測，以進行一致性檢驗。病理檢查為金標準。

3. CLE診斷標準

腺瘤性息肉的診斷：采用Mainz標準作為腺瘤性息肉的診斷標準，CLE下其特征表現為：①血管擴張、扭曲伴有明顯滲出，排列多無方向性;②隱窩上皮呈不規(guī)則的脊樣或線樣改變，伴有隱窩數量及杯狀細胞減少;③不規(guī)則的細胞結構伴有黏液的減少[11]。

腺瘤性息肉的組織學分型：我們嘗試參照病理分類標準對腺瘤性息肉進行組織學分型。①管狀腺瘤，腺管狀成分至少占據腺瘤腔面80%。②絨毛狀腺瘤，絨毛結構至少占據腺瘤腔面80%。③管狀絨毛狀腺瘤，2種腺瘤成分混合，同時均超過20%。

腺瘤性息肉的組織學分級：CLE下未能顯示細胞核形態(tài)，但仍能提供腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細胞形態(tài)等特征，我們嘗試通過上述圖像特征進行息肉組織學分級。上述4項特征按照嚴重程度分為1 ～ 3級，即腺體形態(tài)分為輕度、中度及重度腺體扭曲及不一致;血管形態(tài)分為輕度、中度及重度血管增多增粗及扭曲;腺上皮形態(tài)分為輕度、中度及重度腺上皮脊樣不規(guī)則改變;細胞形態(tài)分為輕度、中度及重度細胞排列不規(guī)則;對比4項特征在HGIN組、低級別上皮內瘤變（LGIN）組中的差異。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0分析數據。計量資料以表示。分類資料如息肉位置、病理類型等采用例（%）表示。等級資料兩獨立樣本間比較采用秩和檢驗。一致性以Kappa表示。P值（雙側）小于0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、一般資料

本研究共納入41例患者，其中男27例（65.8%）、女14例（34.1%），年齡（55.1±12.4）歲，病變大?。?.1±6.9）mm。病變位置：升結腸1例，橫結腸2例，降結腸11例，乙狀結腸23例，直腸27例。共發(fā)現息肉64枚，其中非腺瘤性息肉23枚（增生性息肉20枚，炎性息肉2枚，幼年性息肉1枚），而腺瘤性息肉41枚（管狀腺瘤33枚，管狀絨毛狀腺瘤6枚，絨毛狀腺瘤2枚）。

二、CLE對腺瘤性息肉的診斷

依據Mainz標準將息肉分為腺瘤性及非腺瘤性息肉（圖1、2），結果提示CLE對腺瘤性息肉診斷的準確性92.2%、靈敏度97.6%、特異度82.6%、陽性預測值90.9%、陰性預測值95.0%。1個月后，內鏡醫(yī)師再次閱片，并重新作出診斷，結果與之前相仿，其Kappa值為0.838。另一位初學者獨立閱片后，其診斷準確性90.6%、靈敏度97.6%、特異度78.3%、陽性預測值88.9%、陰性預測值94.7%，與經驗豐富的內鏡醫(yī)師的診斷一致性較好，兩者間的Kappa值為0.889，見表1。

三、CLE對腺瘤性息肉的組織學分型

參照病理下腺瘤性息肉的分型標準，我們嘗試CLE下對腺瘤性息肉進行分型（圖1C ～ E、圖2C ～ E），其準確性達90.2%，與病理結果高度一致，Kappa值為0.715。1個月后再次閱片的準確性為87.8%，與病理結果的一致性Kappa值為0.626。另一名初學者其分類準確性為80.5%，與病理結果的一致性Kappa值為0.469，見表2。

四、CLE對腺瘤性息肉的分級

共納入41枚腺瘤性息肉，8枚為HGIN，33枚為LGIN。將腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細胞形態(tài)這4個特征按異形嚴重程度分為1 ～ 3級，結果提示4個特征的分級在HGIN組均高于LGIN組，2組比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P均< 0.05）。1個月后重新進行分級，結果相仿。因僅有8枚HGIN，故未制定評分系統(tǒng)對HGIN進行診斷（表3，圖3）。

討論

根據大小，結直腸息肉分為微小息肉（< 6 mm）、小息肉（6 ～ 10 mm）及大息肉（> 10 mm）。

進展期腺瘤是指直徑大于10 mm，或雖然直徑小于10 mm但有絨毛成分或HGIN，與結直腸癌發(fā)生密切相關[12]。絕大多數內鏡下發(fā)現的息肉為微小息肉或小息肉，美國消化內鏡學會提出PIVI（Preservation and Incorporation of Valuable Endoscopic Innovations）策略以期減少處理此類息肉的負擔，核心共2點：對于直腸及乙狀結腸≤5 mm的息肉，若一項內鏡技術對腺瘤性息肉的陰性預測值≥90%，那么對其診斷為增生性的息肉可保留在原位，即“診斷-遺留”;對于切除的≤5 mm的腺瘤息肉，若根據內鏡下判斷的病理學而選擇的切除后隨訪間隔與根據病理切片選擇的隨訪間隔高度一致（≥90%），那么可直接丟棄該息肉，即“切除-丟棄”[13]。該策略在實踐中還沒有得到廣泛的應用，要全面實施這樣的策略，就需要更好的內鏡成像技術、內鏡醫(yī)師培訓和患者接受度[7]。CLE是普通內鏡與共聚焦激光顯微鏡的結合，是一種先進的成像技術，已廣泛應用于包括結腸息肉在內的消化道各類疾病的在體診斷[14-18]。

在本研究中，我們不僅驗證了CLE在結腸息肉中的診斷效能，同時我們還進行了一項可行性分析，以探索CLE對進展期組織學特征（絨毛成分和HGIN）的診斷價值。

CLE診斷腺瘤性息肉的研究已有報道，2004年Kiesslich等[11]最先將CLE用于診斷結腸息肉，報道顯示CLE診斷腺瘤性息肉的靈敏度為97.4%，特異度為99.4%，準確性為99.2%。2011年國內也首次報道了CLE診斷腺瘤性息肉的研究，其靈敏度、特異度分別為93.9%、95.9%[14]。2018年的一篇探頭式CLE診斷息肉的研究中，其準確性為91%，靈敏度為83%，特異度為100%[19]。我們的結果與既往報道相近，CLE診斷腺瘤性息肉的靈敏度、特異度、準確性分別為97.6%、82.6%、92.2%，并且不論是同醫(yī)師在不同時段或不同醫(yī)師之間，其一致性均良好。

進展期腺瘤轉變?yōu)槟[瘤的風險更高，準確的識別上述進展期組織學特征對于指導內鏡下治療方式及術后隨訪間隔具有至關重要的作用[20]。然而目前的“診斷-遺留”和“切除-丟棄”策略大多基于NBI內鏡或染色內鏡下預測息肉的性質而實施[21-23]。研究中我們發(fā)現CLE不僅可以鑒別結腸息肉的性質，也可以對息肉進行組織學分型，同時也具有對息肉進行組織學分級的潛在價值，是其他內鏡所不具備的優(yōu)勢。我們首先參照病理分型方法，嘗試在內鏡下對腺瘤進行組織學分型，發(fā)現分型準確性90.2%，與病理間一致性為0.715。同一醫(yī)師間隔1個月后再次分型準確性變化不大，而另一經驗相對不足醫(yī)師的分型準確性僅為80.5%，與病理間一致性為0.469。其次，對于HGIN這一項進展期組織學特征，我們也嘗試在CLE下進行診斷，將腺體形態(tài)、血管形態(tài)、腺上皮形態(tài)及細胞形態(tài)這4個特征按嚴重程度分為1 ～ 3級進行分析，發(fā)現HGIN組均高于LGIN組，2組間差異具有統(tǒng)計學意義，這提示根據這4項特征制定一個評分系統(tǒng)進行診斷是可行的，但需要更大量的樣本進行驗證。

我們的研究也有一些不足之處。第一，研究納入樣本量少，尤其是納入HGIN病例較少，因此不能進一步探索CLE對結腸息肉進行組織學分級的準確性。第二，未納入寬基鋸齒狀腺瘤患者。鋸齒狀病變包括增生性息肉、寬基鋸齒狀腺瘤及傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤，其中前兩者病理及內鏡下難以鑒別，但生物學行為差別較大。寬基鋸齒狀腺瘤惡變傾向高，“鋸齒狀病變-癌”途徑在結直腸癌發(fā)病中的作用也越來越引起重視[12， 24]。由于寬基鋸齒狀腺瘤在所有鋸齒狀病變中僅約25%，在我們研究中未能發(fā)現此類病變[25]。第三，納入樣本中病變大小（9.1±6.9） mm，微小息肉及小息肉的比例相對不足，可能使結果產生偏倚。

綜上所述，盡管研究還存在一些不足，我們的研究仍提示CLE不僅可以鑒別結腸息肉的性質，還可以對腺瘤性息肉進行組織學分型，同時也具有對腺瘤性息肉進行組織學分級的潛在價值。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-07-12）

（本文編輯：楊江瑜）