Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素分析

胡鵬?曾蓉?張慧峰

【摘要】目的 探討Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素。方法 收集51例Ⅰ期外陰癌患者的病歷資料，其中ⅠA期12例、ⅠB期39例。通過(guò)隨訪了解患者的復(fù)發(fā)及生存情況，根據(jù)手術(shù)治療結(jié)束半年后是否出現(xiàn)臨床、病理復(fù)發(fā)將患者分為未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組，歸納2組患者的臨床病理特征，應(yīng)用Cox回歸分析Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素。結(jié)果 51例Ⅰ期外陰癌患者中有20例復(fù)發(fā)，共3例死亡（1例ⅠA期，2例ⅠB期）。單因素Cox回歸分析提示組織學(xué)分級(jí)、治療方式、切緣、浸潤(rùn)深度是Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素（P均< 0.05），而絕經(jīng)、腫瘤位置、病理類型、臨床分期、腫瘤最大直徑與其復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)（P均> 0.05）。多因素Cox回歸分析提示組織學(xué)分級(jí)為低分化、切緣陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度> 5 mm是Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素（P均< 0.05）。結(jié)論 Ⅰ期外陰癌患者手術(shù)治療后，對(duì)于病理結(jié)果提示組織學(xué)分級(jí)為低分化、切緣陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度> 5 mm者，需密切隨訪，若有復(fù)發(fā)征象，應(yīng)采取積極的干預(yù)措施。

【關(guān)鍵詞】外陰癌;復(fù)發(fā);組織學(xué)分級(jí);切緣;浸潤(rùn)深度

Influencing factors of recurrence of patients with stageⅠ vulvar cancer Hu Peng， Zeng Rong， Zhang Huifeng. Department of Gynecological Oncology， Hubei Cancer Hospital， Wuhan 430070， China

Corresponding author， Zhang Huifeng， E-mail： zhf20081217@ 126. com

【Abstract】Objective To investigate the influencing factors of the recurrence of patients with grade I vulvar cancer. Methods Clinical data of 51 patients with stage Ⅰvulvar cancer were collected including 12 cases of stage ⅠA and 39 cases of stage ⅠB. According to the clinical or pathological recurrence at postoperative 6 months， all patients were divided into the non-recurrence and recurrence groups. Clinical characteristics and clinicopathological data were analysed in two groups. The influencing factors of the recurrence of stage Ⅰ vulvar cancer were further analyzed by Cox regression analysis. Results Among 51 cases， 20 patients recurred and 3 cases died （1 case of stage ⅠA and 2 cases of stage ⅠB）. Univariate Cox regression analysis demonstrated that histological classification， therapeutic method， incisional margin， depth of invasion were the influencing factors of the recurrence of stage Ⅰ vulvar cancer （all P < 0.05）. Nevertheless， menopause， tumor site， pathological type， clinical staging and maximal tumor diameter were not significantly correlated with the recurrence of vulvar cancer （all P > 0.05）. Multivariate Cox regression analysis prompted that low-grade differentiation， positive incisional margin and depth of invasion > 5 mm were the influencing factors of the recurrence of stage Ⅰ vulvar cancer （all P < 0.05）. ?Conclusions Postoperatively， patients with low-grade differentiation， positive incisional margin and depth of invasion > 5 mm should be intimately followed up. Preventive measures should be actively taken if any recurrent signs occur.

【Key words】Vulvar cancer;Recurrence;Histological classification;Incisional margin;

Depth of invasion

外陰癌是婦科第四大惡性腫瘤，約占女性生殖道原發(fā)惡性腫瘤的4%，主要影響老年女性。根據(jù)FIGO 2009年外陰癌分期，Ⅰ期外陰癌是指腫瘤局限于外陰（和）或會(huì)陰、淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。外陰癌的文獻(xiàn)報(bào)道較少，尤其是有關(guān)Ⅰ期患者復(fù)發(fā)影響因素的分析更少。本文收集湖北省腫瘤醫(yī)院2010年1月至2017年1月51例Ⅰ期外陰癌患者的病歷資料，并對(duì)復(fù)發(fā)相關(guān)因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2010年1月至2017年1月在湖北省腫瘤醫(yī)院住院并手術(shù)治療的51例Ⅰ期外陰癌患者病歷資料。51例患者中，ⅠA期12例、ⅠB期39例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)術(shù)后病理活組織檢查（活檢）證實(shí)為外陰癌，根據(jù)2009年FIGO分期診斷為Ⅰ期，且入院后為初次治療，病歷和隨訪資料完整。排除外陰轉(zhuǎn)移癌和合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)湖北省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者知情同意。

二、資料收集及研究方法

專人收集并記錄患者的臨床特征（包括初次就診時(shí)的年齡、是否絕經(jīng)）和臨床病理資料（包括腫瘤位置、組織學(xué)分級(jí)、病理類型、臨床分期、治療方式、腫瘤最大直徑、切緣、浸潤(rùn)深度），以及通過(guò)專人隨訪了解患者的復(fù)發(fā)及生存情況。根據(jù)末次隨訪是否出現(xiàn)臨床、病理復(fù)發(fā)將患者分為未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組，歸納未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組患者的臨床病理特征，分析Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素。

三、治療情況

51例患者均行手術(shù)治療。其中ⅠA期患者行外陰擴(kuò)大局部切除術(shù)，ⅠB期患者行外陰局部廣泛切除術(shù)聯(lián)合雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中3例ⅠB期患者因腫瘤直徑> 6 cm或手術(shù)切除困難，術(shù)前行順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（PF）方案靜脈化學(xué)治療。術(shù)后有17例患者補(bǔ)充后續(xù)治療。對(duì)于手術(shù)切緣距腫瘤邊緣< 8 mm、腫瘤浸潤(rùn)深度 > 5 mm、腫瘤最大直徑 > 4 cm者補(bǔ)充放射治療和（或）化學(xué)治療，放射治療方案包括外陰術(shù)后補(bǔ)充放射治療（劑量45 ～ 50 Gy），腹股溝淋巴區(qū)補(bǔ)充放射治療（劑量50 ～ 60 Gy），化學(xué)治療采用PF方案。

四、復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)行活檢或再次切除外陰病灶術(shù)后活檢證實(shí)復(fù)發(fā)。腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)則行腹股溝淋巴結(jié)穿刺活檢或切除腹股溝腫大淋巴結(jié)術(shù)后活檢證實(shí)。腹膜后及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則通過(guò)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)（PET-CT）或CT聯(lián)合MRI的影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)。

五、隨訪方法

治療結(jié)束后，通過(guò)門診或電話方式進(jìn)行隨訪。每半年隨訪一次。隨訪截止時(shí)間為2019年1月30日，隨訪時(shí)間均 > 24個(gè)月。所有患者均完成隨訪。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行影響Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的單因素和多因素分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、51例Ⅰ期外陰癌患者的復(fù)發(fā)及生存情況

至隨訪結(jié)束，51例Ⅰ期外陰癌患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)20例，包括單純外陰復(fù)發(fā)7例、單純腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)5例、外陰復(fù)發(fā)伴腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例、盆腔及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例（其中1例出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)腫大，1例出現(xiàn)宮頸、盆腔及甲狀腺轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)腫大及左側(cè)大腿內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)移）。20例復(fù)發(fā)患者的復(fù)發(fā)時(shí)間為13.2（6， 40） 個(gè)月，18例患者的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在治療結(jié)束后2年內(nèi)。20例外陰癌復(fù)發(fā)患者中，死亡3例，死因均為腫瘤。其中ⅠA期1例，術(shù)后存活時(shí)間57個(gè)月;ⅠB期2例，術(shù)后存活時(shí)間分別為24、26個(gè)月。

二、未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組Ⅰ期外陰癌患者的臨床病理特征分析

根據(jù)末次隨訪是否出現(xiàn)臨床、病理復(fù)發(fā)將患者分為未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組，其中未復(fù)發(fā)組31例，年齡59（32，90）歲，復(fù)發(fā)組20例，年齡61（29， 75）歲。2組患者的臨床病理特征詳見(jiàn)表1。

三、Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)影響因素的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，組織學(xué)分級(jí)、治療方式、切緣、浸潤(rùn)深度是Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)影響因素（P均< 0.05），見(jiàn)表2。將單因素分析中P < 0.05的影響因素以及臨床上認(rèn)為可能的影響因素（腫瘤最大直徑）建立多因素模型，提示與Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)有關(guān)的危險(xiǎn)因素為組織學(xué)分級(jí)為低分化、切緣陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度> 5 mm （P均< 0.05），見(jiàn)表3。

討論

外陰癌是少見(jiàn)婦科惡性腫瘤，主要影響老年女性，Ⅰ ～ Ⅱ期外陰癌患者的術(shù)后5年生存率可達(dá)80% ～ 90%[1]。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出，外陰癌復(fù)發(fā)高危因素與腫瘤切緣、淋巴血管間隙侵犯、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度及方式（放射性或彌漫性）有關(guān)。大多數(shù)外陰癌復(fù)發(fā)在1 ～ 2年內(nèi)。本研究顯示，組織學(xué)分級(jí)為低分化、切緣陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度> 5 mm為Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

Ⅰ期外陰癌患者中，組織學(xué)分級(jí)為低分化在未復(fù)發(fā)組占13%，在復(fù)發(fā)組占55%，Cox回歸分析顯示其為Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素。Le等[2]認(rèn)為，組織學(xué)分化程度是影響預(yù)后的重要因素。高、中、低分化的外陰癌患者5年生存率分別為42%、29%、0%。Drews等[3]報(bào)道，高、中、低分化的外陰癌患者中位生存時(shí)間為120個(gè)月、99個(gè)月、75個(gè)月。從而認(rèn)為分化程度越低，腫瘤的生物活性越高，因此存在脈管瘤栓、局部浸潤(rùn)的可能性也更高，復(fù)發(fā)的可能性更大。

腫瘤浸潤(rùn)深度是Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的影響因素。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤浸潤(rùn)深度是外陰癌復(fù)發(fā)的重要因素，但腫瘤浸潤(rùn)深度如何界定，缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。Zanvettor等[4]認(rèn)為，間質(zhì)浸潤(rùn)深度大于2 mm是預(yù)后不良因素。Le等[2]認(rèn)為，間質(zhì)浸潤(rùn)深度大于3 mm是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，間質(zhì)浸潤(rùn)深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。間質(zhì)浸潤(rùn)深度大于3 mm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加26.7%。Minar等[5]進(jìn)行的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)深度大于5 mm是影響外陰癌局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素之一（HR = 12.42，P < 0.001）。本研究顯示，腫瘤浸潤(rùn)深度大于5 mm為Ⅰ期外陰癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

NCCN指南指出，手術(shù)切緣陽(yáng)性是外陰鱗癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素。大多數(shù)學(xué)者支持這個(gè)觀點(diǎn)。FIGO指南認(rèn)為手術(shù)病理切緣需在8 mm以上， 且病灶距離手術(shù)切緣過(guò)近 （≤5 mm） 與外陰癌的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[6]。Mitra等[7]認(rèn)為切緣需在1 cm以

上。Nooij等[1]認(rèn)為切緣陽(yáng)性與外陰局部復(fù)發(fā)密切相關(guān)：切緣>8 mm與<8 mm外陰局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為0%、48%。國(guó)內(nèi)孫崟等[8]認(rèn)為，切緣或緊鄰切緣陽(yáng)性者術(shù)后均輔以放射治療，但其復(fù)發(fā)率仍高于切緣凈者，但有部分學(xué)者對(duì)此有不同意見(jiàn)。Te Grootenhuis等[9]認(rèn)為，腫瘤距切緣<8 mm、5 mm或3 mm與外陰局部復(fù)發(fā)率無(wú)關(guān)，并且認(rèn)為若腫瘤靠近中線結(jié)構(gòu)（如陰蒂、尿道、肛門），病灶距切緣較近也可接受。法國(guó)一項(xiàng)多中心研究將外陰癌手術(shù)患者分為切緣< 3 mm、3～8 mm、> 8 mm 3組，結(jié)果顯示組間5年生存率及無(wú)瘤生存期等均相近，腫瘤緊鄰切緣與外陰局部復(fù)發(fā)有關(guān)尚存在爭(zhēng)議[10]。本研究顯示，腫瘤切緣陽(yáng)性在未復(fù)發(fā)組占3%，在復(fù)發(fā)組占35%，且Ⅰ期外陰癌的3例死亡患者中，有2例為切緣陽(yáng)性。其中1例ⅠA期切緣見(jiàn)外陰上皮瘤變（VIN，+），1例ⅠB期切緣可見(jiàn)鱗癌累及。因此，切緣陽(yáng)性是影響外陰癌復(fù)發(fā)的重要因素。

對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)外陰鱗癌狀細(xì)胞（鱗癌）切緣VIN（+）應(yīng)得到足夠的重視。本研究中1例外陰鱗癌ⅠA期患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣VIN（+），再次行外陰擴(kuò)大切除，并且再次手術(shù)后腫瘤切緣陰性?；颊咝g(shù)后第23個(gè)月發(fā)現(xiàn)子宮增大，宮腔大量積液，行外陰、陰道及宮頸活檢，均提示鱗癌，引流宮腔積液后，液基細(xì)胞學(xué)提示可見(jiàn)鱗癌細(xì)胞。術(shù)后第56個(gè)月發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝、右后背部、左側(cè)甲狀腺多發(fā)囊實(shí)混合性腫塊，最終因甲狀腺轉(zhuǎn)移癌壓迫氣管，出現(xiàn)呼吸困難死亡。Tantipalakorn等[11]報(bào)道了1例外陰癌ⅠA期切緣VIN（+）患者，在行外陰局部擴(kuò)大切除術(shù)后，因切緣VIN（+），隨后部分甚至全部外陰淺表切除，第一次復(fù)發(fā)在外陰，隨之出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最終死亡。Te Grootenhuis等[9]認(rèn)為，切緣出現(xiàn)分化型VIN伴或不伴硬化性苔蘚外陰局部復(fù)發(fā)率高。因此，對(duì)于切緣VIN（+）者需高度警惕及密切隨訪。

總之，若Ⅰ期外陰癌患者術(shù)后提示組織學(xué)分級(jí)為低分化、切緣陽(yáng)性（包括切緣VIN或癌累及）、浸潤(rùn)深度> 5 mm，需加以注意，密切隨訪，若有復(fù)發(fā)征象，應(yīng)及早干預(yù)，以提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-06-17）

（本文編輯：林燕薇）