地塞米松棕櫚酸酯注射液治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性評價

招淑珠 郭紫石 于清宏 邱敏麗 楊明燦 祁軍 曹雙燕 成紅英 古潔若

【摘要】目的 探討地塞米松棕櫚酸酯（DXP）注射液關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的臨床療效和安全性。方法 設(shè)計為多中心、陽性藥物對照、隨機(jī)的臨床研究，選擇3家醫(yī)院風(fēng)濕科收治的66例KOA患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組各33例。試驗(yàn)組關(guān)節(jié)腔注射DXP注射液1 ml，對照組關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松1 ml，研究為期28 d，在治療前、治療后第7日和第28日對患者進(jìn)行評估，比較2組在治療前后及組間的療效指標(biāo)差異。主要療效指標(biāo)為西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分，次要指標(biāo)包括Lequesne指數(shù)、膝關(guān)節(jié)周徑、超聲下髕上囊積液深度、滑膜厚度及其血流信號、ESR、CRP、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)。觀察2組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，試驗(yàn)組和對照組KOA患者WOMAC評分、膝關(guān)節(jié)周徑、髕上囊積液、ESR、CRP、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)均較治療前改善（P< 0.025或< 0.05），組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）;2組髕上囊滑膜厚度及其血流信號與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。試驗(yàn)組1例患者發(fā)生與DXP可能相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。結(jié)論 DXP注射液關(guān)節(jié)腔注射治療KOA，可改善患者的疼痛癥狀、囊腔積液與炎癥狀態(tài)，不良反應(yīng)少。

【關(guān)鍵詞】地塞米松棕櫚酸酯;膝骨關(guān)節(jié)炎;臨床療效;安全性;復(fù)方倍他米松

【Abstract】Objective To assess the clinical efficacy and safety of dexamethasone palmitate （DXP） injection in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）.? Methods In this multi-center， positive drug control and randomized clinical trial， 66 patients with KOA from the Department of Rheumatology of 3 hospitals were enrolled and randomly assigned into the study （n=33） and control groups （n=33）. In the study group， patients were treated with intra-articular injection of 1 ml of DXP， and those in the control group were administered with intra-articular injection of 1 ml of compound betamethasone for 28 d. The physical conditions of the patients were evaluated at 0， 7th and 28th d after corresponding treatment. The indexes used for evaluating clinical efficacy before and after treatment were statistically compared between two groups. The primary index was the WOMAC index. The secondary indexes were Lequesne index， the circumference of the knee， the depth of knee joint effusion， the thickness and the blood signals of knee joint synovial， ESR， CRP and joint tenderness index. The incidence of adverse reactions throughout the treatment were observed in two groups.? Results After corresponding treatment， the WOMAC score， the circumference of the superior patellar margin， the suprapatellar bursa effusion， ESR， CRP and joint tenderness index were significantly improved in both groups （P < 0.025 or 0.05）， whereas no statistical significance was noted between two groups （all P > 0.05）. The thicknesses and the blood signals of synovial in suprapatellar bursa in two groups did not change significantly after treatment （both P > 0.05）. There were no statistically differences in the efficacy between two groups （P > 0.05）.One patient presented with a slight inecrease in the transaminases level probably associated with DXP in the study group.? Conclusions Intra-articular injection of DXP is an efficacious treatment of KOA， which can mitigate the pain symptom， alleviate effusion and inflammation， and reduce the risk of adverse events.

【Key words】Dexamethasone palmitate;Knee osteoarthritis;Clinical efficacy;Safety;

Compound betamethasone

地塞米松棕櫚酸酯（DXP）注射液是日本進(jìn)口藥物，是地塞米松的緩釋劑型。DXP注射液為白色乳濁液，可經(jīng)靜脈、關(guān)節(jié)腔途徑給藥，有抗炎活性強(qiáng)、長效、靶向到炎癥部位、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)[1-2]。膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的病理改變以關(guān)節(jié)軟骨炎癥及損害為主。目前KOA尚不能治愈，治療僅能延緩病情進(jìn)展[3]。至今能控制KOA癥狀的藥物相關(guān)研究不多，尤其是糖皮質(zhì)激素（激素）類藥物的局部應(yīng)用，有關(guān)DXP單藥關(guān)節(jié)腔注射治療KOA的療效研究尚缺乏。為此，本研究觀察了DXP注射液單次關(guān)節(jié)腔注射治療KOA的臨床療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)

2017年1月至2018年1月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、佛山市禪城中心醫(yī)院風(fēng)濕科門診和住院的KOA患者中，選擇符合中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會2007年制定的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)，膝關(guān)節(jié)局部皮膚無破損，膝關(guān)節(jié)Kellgren-Lawrence影像學(xué)分級Ⅰ～Ⅳ級，需要關(guān)節(jié)腔注射激素治療的患者，且具備下列①+②條或①+③+⑤+⑥條或①+④+⑤+⑥條的患者：①近1個月內(nèi)反復(fù)有膝關(guān)節(jié)疼痛;②站立或負(fù)重位X線片示關(guān)節(jié)的間隙變窄、軟骨下骨有硬化/囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成;③關(guān)節(jié)腔積液為清亮、黏稠，至少2次檢查示白細(xì)胞計數(shù)<2×106/L; ④中老年患者，即年齡35 ～ 80歲;⑤晨僵時間≤3 min;⑥活動時伴有骨摩擦音或摩擦感。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除具備以下1條或以上的患者：①各種嚴(yán)重的心血管、消化、內(nèi)分泌、血液疾病;②全身性感染;③嚴(yán)重的肝、腎損害，如肝轉(zhuǎn)氨酶>正常上限值的3倍、血尿素氮和血清肌酐>正常上限值的1.5倍;④曾發(fā)生骨壞死;⑤患角膜炎、后囊白內(nèi)障和青光眼;⑥有藥物過敏史;⑦本次就診前2周內(nèi)曾使用DXP注射液;⑧同時服用2種NSAID;⑨ 2個月內(nèi)需要接受關(guān)節(jié)手術(shù);⑩3個月內(nèi)有參加其他臨床研究;3個月內(nèi)有內(nèi)臟手術(shù)史;有妊娠意向的婦女;存在醫(yī)師認(rèn)為不適宜作為受試者的其他因素。

二、方 法

研究設(shè)計為多中心、陽性藥物對照、隨機(jī)的臨床研究，共納入66例KOA患者，采用一次隨機(jī)完成的分段隨機(jī)化，計算機(jī)分層產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，按隨機(jī)數(shù)數(shù)值分為2組，符合條件的KOA患者根據(jù)隨機(jī)表格被隨機(jī)指定到試驗(yàn)組和對照組之一，每組各33例，根據(jù)結(jié)束篩選評估的次序，給患者指定下一個隨機(jī)號碼，然后指定患者根據(jù)隨機(jī)表接受對應(yīng)治療。其中試驗(yàn)組患者接受DXP注射液（廣州綠十字制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160063）1 ml膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療1次;對照組接受復(fù)方倍他米松注射液（上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130084）1 ml膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療1次。本研究經(jīng)3家醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均已簽署知情同意書。

三、觀察指標(biāo)

1.? 臨床觀察指標(biāo)

分別在治療前、治療后第7日和第28日進(jìn)行評估：測量患者治療側(cè)膝關(guān)節(jié)的髕上緣周徑和髕下緣周徑，采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分、Lequesne指數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)綜合評估患者KOA癥狀的嚴(yán)重程度[4-5]。WOMAC評價表由24項(xiàng)問題組成，每項(xiàng)問題采用視覺模擬評價（VAS，0 ～ 10分），最后得分為24項(xiàng)相加的總分[6]。Lequesne指數(shù)由11項(xiàng)問題組成，最后得分為11項(xiàng)相加的總分，總分0 ～ 24分。上述得分越高表示KOA癥狀越嚴(yán)重。關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)分4級：0級代表無壓痛，1級代表有輕微壓痛，2級代表有明顯壓痛，但無躲避反應(yīng)，3級代表有很明顯壓痛且伴有躲避動作[7]。

2. 輔助檢查指標(biāo)

分別于治療前、治療后第7日和第28日采集受試者的外周靜脈血標(biāo)本，檢測生化（AST、ALT、血尿素氮、血清肌酐）和炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）。治療前進(jìn)行患側(cè)膝關(guān)節(jié)X線檢查。治療前和治療后第28日進(jìn)行治療側(cè)膝關(guān)節(jié)彩色多普勒超聲（彩超）檢查?；ぱ餍盘柕姆旨壊捎肳alter分級：0級為滑膜內(nèi)未見明顯的血流信號;1級為可見1 ～ 2處點(diǎn)狀的血流信號;2級為可見3 ～ 4處點(diǎn)狀或短線狀的血流信號，并且分布不超過1/2滑膜面;3級為可見網(wǎng)狀或樹枝狀的血流信號，并且分布超過1/2滑膜面[8-9]。

3. 療效評價

主要療效指標(biāo)為WOMAC評分，次要療效指標(biāo)包括Lequesne指數(shù)、膝關(guān)節(jié)周徑（髕上緣周徑和髕下緣周徑）、超聲下髕上囊積液深度、滑膜厚度和血流信號、ESR、CRP、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)。根據(jù)治療后第28日WOMAC評分的改善程度評價療效，WOMAC評分的改善程度= （治療后WOMAC評分-治療前WOMAC評分）/治療前WOMAC評分，其中改善程度≥0.70為顯效，改善程度0.31 ～ 0.69為有效，改善程度≤0.30為無效?？傆行?（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4. 安全性評價

記錄研究期間發(fā)生的所有不良事件。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0分析數(shù)據(jù)。計量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，多次測量數(shù)據(jù)組間比較采用重復(fù)測量資料方差分析;分類資料以百分率表示，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序分類資料采用秩和檢驗(yàn)?？傮w比較P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后第7日和第28日與治療前比較采用Bonferroni法校正，即P < 0.05/2=0.025為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、試驗(yàn)組與對照組KOA患者的一般資料比較

試驗(yàn)組和對照組KOA患者的年齡、性別、病程、BMI和治療前的膝關(guān)節(jié)周徑、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、WOMAC評分、Lequesne指數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。

二、試驗(yàn)組與對照組KOA患者的療效比較

1. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的WOMAC評分比較

治療前、治療后第7日和第28日試驗(yàn)組患者的WOMAC評分分別為（99.6±38.9）、（44.2±23.5）、（25.4±21.5）分，對照組患者分別為（97.1±48.7）、（61.7±45.2）、（47.0±39.2）分。治療后第7、28日2組KOA患者WOMAC評分比治療前均有改善（P均<0.025），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F交互效應(yīng)=1.23、P交互效應(yīng)> 0.05，F(xiàn)時間效應(yīng)=199.66，P時間效應(yīng)< 0.001，F(xiàn)處理主效應(yīng)=2.07，P處理主效應(yīng)> 0.05）。

試驗(yàn)組受試者治療后第28日WOMAC評分的改善程度達(dá)顯效、有效、無效分別為19例（58%）、13例（39%）、1例（3%），總有效率為97%。對照組分別為12例（36%）、18例（55%）、3例（9%），總有效率為91%。2組的療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.81，P > 0.05）。

2. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的Lequesne指數(shù)比較

治療前、治療后第7日和第28日試驗(yàn)組的Lequesne指數(shù)分別為（11.33±3.76）、（5.39±3.53）、（3.30±3.20），對照組分別為（10.24±4.73）、（7.39±4.40）、（5.27±3.98）。治療后第7、28日2組KOA患者的Lequesne指數(shù)均比治療前改善（P均< 0.025），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F交互效應(yīng)=0.87、P交互效應(yīng)> 0.05，F(xiàn)時間效應(yīng)=106.30、P時間效應(yīng)< 0.001，F(xiàn)處理主效應(yīng)=1.36、P處理主效應(yīng)> 0.05）。

3. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的膝關(guān)節(jié)周徑比較

3.1 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的髕上緣周徑比較

治療前、治療后第7日和第28日試驗(yàn)組的髕上緣周徑分別為（36.5±5.4）、（35.4±5.9）、（34.9

±6.4）cm，對照組分別為（37.3±4.9）、（36.3

±4.7）、（36.0±4.6）cm。治療后第7、28日2組KOA患者的髕上緣周徑均比治療前減少（P均< 0.025），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F交互效應(yīng)=0.24、P交互效應(yīng)> 0.05，F(xiàn)時間效應(yīng)=65.28、P時間效應(yīng)< 0.001，F(xiàn)處理主效應(yīng)=0.46、P處理主效應(yīng)> 0.05）。

3.2 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的髕下緣周徑比較

治療前、治療后第7日及治療后第28日試驗(yàn)組的髕下緣周徑分別為（33.2±4.9）、（32.1±5.2）、（31.8±5.5）cm，對照組分別為（33.6±4.3）、（33.3±4.1）、（33.1±4.1）cm。治療后第7、28日2組髕下緣周徑均比治療前減少（P均< 0.025），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F交互效應(yīng)=0.13、P交互效應(yīng)> 0.05，F(xiàn)時間效應(yīng)=10.82、P< 0.01，F(xiàn)處理主效應(yīng)=0.69、P> 0.05）。

4. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的超聲下髕上囊積液深度比較

對治療前超聲提示存在髕上囊積液的患者（治療組14例，對照組11例）進(jìn)行治療前后積液量的比較，治療前和治療后第28日試驗(yàn)組的髕上囊積液深度分別為（9.8±3.8）、（4.7±1.9）mm，對照組分別為（12.2±9.1）、（7.5±6.6）mm。治療后第28日2組KOA患者的髕上囊積液深度均較治療前減少（t試驗(yàn)組=4.34、t對照組=5.06，P均<0.001），治療前后2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t治療前=0.82、t治療后=0.74，P均>0.05）。

5. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的超聲下髕上囊滑膜厚度和血流信號比較

5.1 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的髕上囊滑膜厚度比較

對治療前超聲提示存在髕上囊滑膜增厚的KOA患者（治療組8例，對照組7例）進(jìn)行治療前后滑膜厚度的比較，治療前和治療后第28日試驗(yàn)組的髕上囊滑膜厚度分別為（5.78±1.96）、（5.65±1.82）mm，對照組相應(yīng)分別為（5.36± 4.30）、（5.07±3.91）mm。治療前后，2組KOA患者的髕上囊滑膜厚度組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t試驗(yàn)組=1.93、t對照組=1.81，P均>0.05）。

5.2 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的髕上囊滑膜血流信號比較

對治療前彩超提示存在髕上囊滑膜增厚伴血流信號增多的KOA患者（治療組4例，對照組6例）進(jìn)行復(fù)查，治療后第28日試驗(yàn)組髕上囊滑膜血流信號增多仍為4例，對照組仍為6例，治療前后2組KOA患者的髕上囊滑膜血流信號級別均無明顯改變。

6. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的炎癥指標(biāo)比較

6.1 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的ESR比較

對治療前ESR升高的患者（治療組15例，對照組21例）進(jìn)行治療前后比較，試驗(yàn)組治療前、治療后第7日和第28日ESR分別為（37.5±15.4）、（26.3±7.3）、（26.2±12.0）mm/h，對照組分別為（42.2±22.1）、（34.2±18.6）、（30.6±19.7）mm/h。治療后2組KOA患者的ESR均比治療前降低（P均<0.025），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F交互效應(yīng)=1.26、P交互效應(yīng)> 0.05，F(xiàn)時間效應(yīng)=9.65、P時間效應(yīng)< 0.01，F(xiàn)處理主效應(yīng)=1.37、P處理主效應(yīng)>0.05）。

6.2 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的CRP比較

對治療前CRP升高的患者（治療組12例，對照組7例）進(jìn)行治療前后比較，治療前、治療后第7日和第28日試驗(yàn)組的CRP分別為（33.4±35.5）、（16.1±12.0）、（7.5±2.3）mg/L，

對照組分別為（38.0±32.7）、（25.3±33.4）、（18.2 ±25.4）mg/L。治療后2組KOA患者的CRP均比治療前降低（P均<0.025），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F交互效應(yīng)=0.84、P交互效應(yīng)>0.05，F(xiàn)時間效應(yīng)=9.38、P時間效應(yīng)<0.01，F(xiàn)處理主效應(yīng)=0.63、P處理主效應(yīng)=0.44）。

7. 治療前后試驗(yàn)組與對照組KOA患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)

治療后第7日，2組KOA患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)均比治療前改善（Z試驗(yàn)組=38.00、Z對照組=27.63，P均<0.001），其中試驗(yàn)組關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)級別低者比例高于對照組（Z=2.37，P=0.02）。治療后第28日，2組KOA患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.66，P=0.10）。

三、安全性評價

研究期間，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例可能與DXP相關(guān)的不良事件，表現(xiàn)為用藥1周后ALT、AST輕度升高（ALT由26 U/L升高至62 U/L，AST由27 U/L升至52 U/L），2組均無發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

討論

KOA是全世界老年人最常見的疾病和致殘原因之一，主要影響50歲以上的中老年人，且近年年輕化趨勢越來越明顯。目前，多項(xiàng)研究支持炎癥和氧化應(yīng)激參與KOA的發(fā)病，促炎細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生已被證明是KOA病理學(xué)的一部分。KOA的危險因素包括年齡、肥胖、基因易感性、代謝、外傷、機(jī)械壓力和長時間暴露于慢性炎癥，激素治療可有效抑制炎癥和延緩KOA進(jìn)展[3]。

研究表明，DXP的抗炎作用相當(dāng)于地塞米松的2～5倍[10]。DXP能有效降低患者血清的IL-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-3和金屬蛋白酶組織抑制因子-1的水平[11]。本研究單次關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松1 ml的總有效率為91%。既往研究顯示，關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松1 ml聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉或口服雙醋瑞因的總有效率為78% ～ 92%，本研究復(fù)方倍他米松的療效與既往研究結(jié)果相符[8， 11-14]。目前國內(nèi)外暫未見DXP關(guān)節(jié)腔注射治療KOA的療效研究報道。本研究顯示，KOA患者經(jīng)膝關(guān)節(jié)腔注射DXP治療在主觀癥狀、膝關(guān)節(jié)體格檢查、超聲和炎癥指標(biāo)各方面均有改善，且DXP的療效與復(fù)方倍他米松基本一致。經(jīng)過膝關(guān)節(jié)腔藥物注射治療后，試驗(yàn)組和對照組KOA患者的WOMAC評分、Lequesne指數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)有明顯改善，髕上緣周徑較前減小，髕上囊積液較前吸收，炎癥指標(biāo)ESR和CRP明顯下降，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)節(jié)腔注射DXP后KOA患者癥狀得到明顯改善與其強(qiáng)大的抗炎活性有關(guān)。值得注意的是，本研究顯示2組髕上囊滑膜厚度及其血流信號在治療前后無明顯改變，任杰等[8]的研究同樣表明KOA患者關(guān)節(jié)腔注射激素后滑膜厚度無明顯變化，但其研究發(fā)現(xiàn)治療后髕上囊滑膜血流信號較治療前減少，這與本文結(jié)果不一致，不排除本研究中髕上囊滑膜增厚伴血流信號增多的病例數(shù)偏少或觀察時間較短導(dǎo)致。

本研究還顯示，膝關(guān)節(jié)腔注射DXP注射液治療KOA是安全的。研究期間，試驗(yàn)組觀察到1例不良事件，表現(xiàn)為治療1周后ALT由26 U/L升高至62 U/L，但該患者在近期有熬夜、疲勞情況，考慮藥物與不良事件可能相關(guān)，既往DXP膝關(guān)節(jié)腔注射治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究曾報道治療期間出現(xiàn)1例與藥物可能相關(guān)的AST、ALT輕度升高。本研究的安全性評價結(jié)果與之相符[15]。

綜上所述，DXP注射液關(guān)節(jié)腔注射治療KOA可改善患者的疼痛癥狀、囊腔積液與炎癥狀態(tài)，不良反應(yīng)少。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-10-22）

（本文編輯：林燕薇）