自身免疫性骨髓纖維化認識現(xiàn)狀及研究進展

李婷 謝其冰

【摘要】原發(fā)性骨髓纖維化是血液科骨髓增殖性腫瘤的一種亞型，90%以上合并Jak- 2V617F、CALR、MPL基因突變，此外，多種疾病均可繼發(fā)骨髓纖維化。近年來，自身免疫疾病繼發(fā)骨髓纖維化逐漸受到關注，但總體來說目前醫(yī)學界對該病的認識仍不足，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，其發(fā)病機制的相關研究少，治療方式多為個案報道，尚缺乏大規(guī)模臨床研究，臨床醫(yī)師極易忽略該病而導致誤診誤治。該文重點闡述原發(fā)性骨髓纖維化的認識現(xiàn)狀及發(fā)病機制。

【關鍵詞】骨髓纖維化;自身免疫疾病;認識現(xiàn)狀;發(fā)病機制

【Abstract】Primary myelofibrosis is a subtype of bone marrow proliferative neoplasms （MPNs）， 90% of which contain Jak2V617F， CALR or MPL mutations. In addition， a variety of diseases can also lead to myelofibrosis.? In recent years， myelofibrosis secondary to autoimmune diseases has gradually captivated attention. Nevertheless， the pathogenesis of myelofibrosis has been poorly understood and the standard diagnostic criteria are still lacking. Large-scale clinical trials are urgently required to evaluate the clinical efficacy of different therapeutic interventions. It is highly likely to be misdiagnosed or miss diagnosis. The current understanding and pathogenesis of primary myelofibrosis were reviewed in this article.

【Key words】Myelofibrosis;Autoimmune disease;Current understanding;Pathogenesis

在臨床實踐中，對于外周血三系減少的患者，臨床醫(yī)師多會進行骨髓穿刺及骨髓活組織檢查（活檢）進一步排除血液系統(tǒng)疾病。據(jù)文獻報道，病毒感染、惡性腫瘤、內分泌疾病、遺傳性疾病如尼曼-匹克病以及自身免疫性疾病均可繼發(fā)骨髓纖維化。骨髓活檢結果提示骨髓纖維化時，如何鑒別原發(fā)性骨髓纖維化及繼發(fā)性骨髓纖維化應成為臨床醫(yī)師重點考慮的問題，因診斷的結果對下一步治療意義重大[1]。目前臨床醫(yī)師對繼發(fā)性骨髓纖維化認識有限，很可能按照原發(fā)性骨髓纖維化處理一小部分繼發(fā)性骨髓纖維化的患者，造成誤診誤治，為加深對該病的認識，筆者對自身免疫性疾病繼發(fā)骨髓纖維化進行綜述。

一、自身免疫性骨髓纖維化（AIMF）概念演變

自1983年開始便有自身免疫性疾病合并骨髓纖維化的個案報道。1994 年Paquette等將自身免疫性疾病繼發(fā)骨髓纖維化定義為AIMF，認為不僅特定自身免疫性疾病可合并骨髓纖維化，具備自身免疫性疾病某些特征也可繼發(fā)骨髓纖維化，后來其進一步將前者定義為繼發(fā)性自身免疫性骨髓纖維化（SAIMF），后者定義為原發(fā)性自身免疫性骨髓纖維化（PAIMF）。在不知曉患者存在自身免疫性疾病的情況下區(qū)分SAIMF及PAIMF相當困難，2003年Pullarkat等提出PAIMF的診斷標準：①骨髓纖維化程度為MF-3或MF-4;②骨髓中無巨核細胞成簇或形態(tài)學異常;③無髓系或紅系異常增生，無嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞增多;④骨髓中存在淋巴細胞浸潤;⑤無骨進行性硬化;⑥脾正?；蜉p度增大;⑦存在自身抗體;⑧排除其它已知可引起骨髓纖維化的疾病[2]。該標準在此后的臨床實踐中受到質疑，后續(xù)的個案報道提示PAIMF的骨髓纖維化程度并非均達到MF-3或MF-4，同時，也有部分患者存在巨脾，且該標準并未對自身抗體進行定義，因此臨床較少應用[3-4]。盡管如此，該標準仍是目前對PAIMF作出了最為系統(tǒng)的定義與描述的標準，由于其局限性，還需后續(xù)研究者們對其進行修正。

二、自身免疫性疾病與骨髓纖維化

1969年，Lau等最早報道了SLE合并骨髓纖維化的現(xiàn)象，至今國外文獻筆者可查報道為56例，另有類風濕關節(jié)炎11例、干燥綜合征2例、多發(fā)性肌炎1例，國內目前僅有SLE合并骨髓纖維化報道13例[3，5-11]。此外，自身免疫性溶血性貧血、EVANs綜合征、銀屑病、原發(fā)性硬化性膽管炎、橋本甲狀腺炎、1型糖尿病等自身免疫性疾病也有合并骨髓纖維化現(xiàn)象的報道，但均為個案報道，并無單中心或多中心回顧性報道，隨著對該病認識的不斷深入，未來將有越來越多自身免疫性疾病合并骨髓纖維化現(xiàn)象的報道。另一方面，在有任意自身抗體陽性基礎上繼發(fā)的骨髓纖維化作為PAIMF也被陸續(xù)報道，甚至有部分不存在自身抗體而僅僅表現(xiàn)為對糖皮質激素（激素）治療反應良好的骨髓纖維化患者也被納入上述疾病范疇[3-4]。但筆者認為在不存在自身抗體情況下貿然通過對激素治療反應來診斷PAIMF存在很大誤診風險，因為病毒感染、腫瘤甚至遺傳性疾病等繼發(fā)的SAIMF必須首先被排除，而排除上述疾病相當困難。由于PAIMF診斷標準不明確，該病的個案報道大部分實驗室數(shù)據(jù)不全，特別是無對自身抗體譜進行詳細描述，也無對患者是否具有自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)（如關節(jié)痛、皮疹、口腔潰瘍、脫發(fā)、光過敏）等進行詳細描述，造成無法對既往病例作進一步的統(tǒng)計學分析。

三、AIMF的臨床特點及治療

關于AIMF的特點，目前文獻報道中多將其與原發(fā)性骨髓纖維化進行比較，以求發(fā)現(xiàn)該病區(qū)別于原發(fā)性骨髓纖維化的最大特征。AIMF多具有自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)，但對于部分僅有自身抗體陽性而缺乏特征性臨床表現(xiàn)的患者，實驗室檢查數(shù)據(jù)可提供一定的參考。2009年Kar等[4]報道了3例PAIMF患者，將其實驗室檢查結果與原發(fā)性骨髓纖維化進行對比，發(fā)現(xiàn)前者外周血淚滴狀紅細胞、幼紅及幼粒細胞極少出現(xiàn)，且不存在細胞遺傳學異常，對激素治療反應好，后者反之。2014年Vergara-Lluri等在其多中心回顧性分析中對63例AIMF患者與原發(fā)性骨髓纖維化患者進行了對比，發(fā)現(xiàn)前者外周血一般無嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞增多，骨髓中無明顯異常造血情況，此點有別于后者，此外，其還發(fā)現(xiàn)PAIMF患者骨髓中性粒細胞增多的比例較SAIMF高（67% vs. 20%，P=0.03）。總體來說，上述用于分析對比的病例數(shù)較少，且分析對比并未發(fā)現(xiàn)區(qū)別于原發(fā)性骨髓纖維化的陽性實驗室檢查結果。同時，也未將該病與其它類型的繼發(fā)性骨髓纖維化（如病毒感染、內分泌紊亂等）的實驗室檢查結果進行對比，因此，上述報道均存在明顯不足。

AIMF患者多對激素治療敏感，有效率50% ～ 100% [2，4，6]。免疫抑制劑大多作為激素治療效果欠佳時的二線治療方案，包括霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等[12]。同時，利妥昔單抗、人Ig也有一定的療效，脾切除術也被報道有效，但由于二線用藥的相關報道數(shù)量極少，尚無法評估其確切療效[13]。關于既往文獻報道中不存在自身抗體、僅僅通過對激素治療反應來診斷骨髓纖維化的個案報道，筆者認為其用藥風險較大，必須在嚴格篩查病毒、腫瘤及其它可能導致骨髓纖維化的疾病基礎上進行診斷性治療，且在治療后仍需密切隨訪。

四、AIMF發(fā)病機制

AIMF發(fā)病機制的研究報道極少，目前認為患者體內促成纖維細胞生長因子增多與AIMF有一定聯(lián)系。Harrison于2006年對1例AIMF患者進行前瞻性研究，結果提示患者血清中轉化生長因子-β（TGF-β）以及P物質水平明顯升高，且外周血單個核細胞或CD4+ T細胞分泌上述因子也明顯升高。而Hiroshi等在2017年報道1例AIMF患者骨髓中浸潤的淋巴細胞及巨噬細胞分泌TGF-β明顯升高。上述結果均提示這類患者體內可能存在多種形式的促炎因子增多的情況。在原發(fā)性骨髓纖維化中也存在促纖維細胞生成因子增多的情況，除上述炎癥因子外，如血小板衍生生長因子、表皮生長因子、堿性成纖維細胞因子、血小板第4因子以及鈣調蛋白升高在原發(fā)性骨髓纖維化中也有報道。由于對其發(fā)病機制研究極少，未來的研究者可比較自身免疫性疾病與SAIMF患者體內上述炎癥因子的差異，尋找SAIMF的危險因素，另一方面，是否有其它因素參與AIMF的發(fā)病，如基因異常等情況，也有待在未來進一步研究。

五、總結與展望

AIMF涵蓋范圍極廣，隨著對該病認識水平的提高，未來將有更多相關報道。關于何種情況屬于PAIMF，目前尚無統(tǒng)一標準，部分學者提出的觀點缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)支持，因此有待制定更為準確的診斷標準，需要更多的相關病例報道，同時要求報道者對患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果進行更為細致的報道，為將來進行更有意義的統(tǒng)計學分析提供數(shù)據(jù)基礎。關于AIMF的發(fā)病機制，目前認為促成纖維細胞增生的炎癥因子可能與其有關，但尚無大規(guī)模實驗數(shù)據(jù)支持，且是否存在更多的炎癥因子參與其中，也有待進一步研究。該病對激素治療反應較好，可區(qū)別于原發(fā)性骨髓纖維化，屬于可治疾病，故對于初診的骨髓纖維化患者，排除AIMF顯得尤為重要。存在自身免疫性疾病的患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累時，需鑒別是由于外周血被潛在抗體破壞過多還是由于免疫因素導致骨髓造血功能受抑制，需明確是否為繼發(fā)骨髓纖維化，完善骨髓活檢可茲鑒別。在風濕免疫性疾病中，SLE合并骨髓纖維化最常見，骨髓纖維化是否可作為SLE血液系統(tǒng)受累獨立的臨床特征甚至納入其診斷標準，則有待更進一步的研究。

參 考 文 獻

[1] 陳葉青， 周國華， 黃闖，肖蕊. 成人非神經(jīng)型尼曼-匹克病合并骨髓纖維化一例. 新醫(yī)學， 2013， 44（3）：214-217.

[2] Pullarkat V， Bass RD， Gong JZ， Feinstein DI， Brynes RK. Primary autoimmune myelofibrosis： definition of a distinct clinicopathologic syndrome. Am J Hematol，2003，72（1）：8-12.

[3] Piatek CI， Vergara-Lluri ME， Pullarkat V， Siddiqi IN， OConnell C， Brynes RK， Feinstein DI. Autoimmune myelofibrosis： clinical features， course， and outcome.Acta Haematol，2017，138（3）：129-137.

[4] Kar R， Dutta S， Tyagi S. Primary autoimmune myelofibrosis： a report of three cases and review of the literature. Turk J Haematol，2009，26（3）：146-150.

[5] Vergara-Lluri ME， Piatek CI， Pullarkat V， Siddiqi IN， OConnell C， Feinstein DI， Brynes RK. Autoimmunemyelofibrosis： an update on morphologic features in 29 cases and review of the literature. Hum Pathol，2014，45（11）：2183-2191.

[6] Koduri PR， Parvez M， Kaza S， Vanajakshi S. Autoimmune myelofibrosis in systemic lupus erythematosus report of two cases and review of the literature. Indian J Hematol Blood Transfus，2016，32（3）：368-373.

[7] Chalayer E， Costedoat-Chalumeau N， Beyne-Rauzy O， Ninet J， Durupt S， Tebib J， Asli B， Lambotte O， Ffrench M， Vasselon C， Cathébras P. Bone marrow involvement in systemic lupus erythematosus. QJM，2017，110（11）：701-711.

[8] Ong A， Quach H， Leech M. Reversal of transfusion dependence by tumor necrosis factor inhibitor treatment in a patient with concurrent rheumatoid arthritis and primary myelofibrosis. J Clin Rheumatol，2011，17（4）：211-213.

[9] Takahashi T. Autoimmune myelofibrosis accompanied by Sj?gren's syndrome in a 47， XXX/46， XX mosaic woman. Intern Med，2014，53（7）：783-787.

[10] 張敬宇，楊琳，姚麗，潘崚，董作仁. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨髓纖維化2例報告. 臨床血液學雜志，2005，18（1）：45-47.

[11] 閆金玉，趙曉民，侯偉. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴骨髓纖維化2例. 中國實用內科雜志，2003，33（3）：159.

[12] Giannoutsos I， Heaton D. Autoimmune marrow fibrosis with cytopenias responsive to methotrexate. Leuk Lymphoma，2006，47（8）： 1674-1676.

[13] Ohkawara H， Furukawa M， Ikeda K， Shichishima-Nakamura A， Fukatsu M， Sano T， Ueda K， Kimura S， Kanai R， Oka Y， Murakami F， Suzuki O， Hashimoto Y， Ogawa K， Ikezoe T. Steroid-resistant autoimmune myelofibrosis in a patient with autoimmune hepatitis and Evans syndrome complicated with increased expression of TGF-β in the bone marrow： a case report. Int J Hematol，2017，106（5）：718-724.

（收稿日期：2018-09-22）

（本文編輯：洪悅民）