葉酸干預治療同型半胱氨酸增高型急性腦梗死的臨床應用研究*

王偉才 黎敏如 陳峰

【摘要】 目的：探討葉酸干預在同型半胱氨酸（Hcy）增高型急性腦梗死患者中的臨床效果。方法：選擇2017年1-12月治療的Hcy增高型急性腦梗死患者100例作為研究對象，將其按隨機數(shù)字表法分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組給予經(jīng)典標準方案進行治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸干預治療。比較兩組神經(jīng)缺損、運動功能、炎癥因子、Hcy水平、死亡率及再住院率。結(jié)果：觀察組治療2個療程后NIHSS評分低于對照組，而FMA、BI評分均高于對照組（P<0.05）;觀察組治療2個療程后IL-1β、IL-6及IL-17水平均低于對照組（P<0.05）;兩組入院第3、7、14天Hcy水平均低于入院第1天，且觀察組均低于對照組（P<0.05）;觀察組治療后6、12個月死亡率及再住院率均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：將葉酸干預用于Hcy增高型急性腦梗死患者中能改善患者神經(jīng)缺損及運動功能，有助于降低炎癥因子、Hcy水平，能降低患者死亡率、再住院率，值得推廣應用。

【關(guān)鍵詞】 葉酸干預; 同型半胱氨酸; 急性腦梗死; 神經(jīng)缺損; 運動功能; 炎癥因子; 死亡率

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）12-000-04

Clinical Application of Folic Acid Intervention in the Treatment of Acute Cerebral Infarction with Elevated Homocysteine/WANG Weicai，LI Minru，CHEN Feng.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（12）：-4

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Folic acid intervention in patients with acute cerebral infarction with elevated homocysteine（Hcy）.Method：A total of 100 patients with Hcy-enhanced acute cerebral infarction treated from January to December 2017 were selected as the research objects.The patients were divided into control group（n=50） and observation group（n=50） by random number table method.The control group was treated with the classic standard regimen.The observation group was treated with Folic acid intervention on the basis of the control group.The neurological deficits，motor function，inflammatory factors，Hcy levels，mortality，and rehospitalization rates were compared between the two groups.Result：The NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group after two courses of treatment，while the FMA and BI scores were higher than those of the control group（P<0.05）.The levels of IL-1β，IL-6 and IL-17 in the observation group were lower than those in the control group after two courses of treatment（P<0.05）.The levels of Hcy on the 3rd，7th and 14th day after admission were lower than the first day of admission，and the level of the observation group was lower than that of the control group（P<0.05）.The mortality and rehospitalization rate of the observation group at 6 months and 12 months after treatment were lower than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：Folic acid intervention in patients with acute cerebral infarction with Hcy can improve neurological deficit and motor function，help reduce inflammatory factors and Hcy levels，and reduce mortality and rehospitalization rate.It is worthy of popularization and application.【Key words】 Folic acid intervention; Homocysteine; Acute cerebral infarction; Nerve defect; Motor function; Inflammatory factor; Mortality rate

First-authors address：Zhongtang Hospital of Dongguan City，Dongguan 523220，China

急性腦梗死是由于腦動脈粥樣硬化引起的血管內(nèi)膜狹窄、腦部供血不足的功能障礙性腦血管疾病，導致腦部組織發(fā)生缺血性壞死或腦組織軟化[1]。而血清同型半胱氨酸（Hcy）屬于氨基酸的一種，含有巰基，屬于半胱氨酸和蛋氨酸的代謝中間產(chǎn)物，能引起血管出現(xiàn)不同程度的損傷。臨床研究表明，腦梗死患者中常伴有Hcy水平升高，能加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展[2]。經(jīng)典標準方案是Hcy增高型急性腦梗死患者首選治療方法，雖然能改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展，但是遠期治療預后較差，死亡率較高[3]。葉酸屬于一種水溶性的維生素，主要由氨基苯甲酸、L-谷氨酸組成，用于Hcy增高型急性腦梗死患者能降低Hcy水平，能提高腦梗死治愈率，降低致殘致死率及再發(fā)率，但是該治療方案尚未得到驗證[4]。因此，探討葉酸干預在Hcy增高型急性腦梗死患者中的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1-12月治療的Hcy增高型急性腦梗死患者100例，納入標準：（1）均符合急性腦梗死診斷標準[5]，且患者均伴有Hcy水平升高;（2）符合急性腦梗死標準治療、葉酸干預治療適應證;（3）均能在醫(yī)生指導下完成有關(guān)檢查、治療。排除標準：（1）合并其他心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或病歷資料不全者;（2）近3個月使用其他方法治療或?qū)Ρ狙芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響者;

（3）合并凝血功能異常、精神異?；虬橛凶陨砻庖呦到y(tǒng)疾病者。將其按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組50例，男26例，

女24例，年齡40～77歲，平均（63.26±5.98）歲;疾病嚴重程度：輕度22例，中度20例，重度8例;病灶部位：基底節(jié)24例，腦葉20例，丘腦6例。觀察組50例，男28例，女22例，年齡41～78歲，平均（63.42±6.03）歲;疾病嚴重程度：輕度20例，中度24例，重度6例;病灶部位：基底節(jié)22例，腦葉22例，丘腦6例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組：給予經(jīng)典標準方案進行治療。在控制血糖、血壓的基礎(chǔ)上，使用以下藥物治療：（1）抗血小板藥物。阿司匹林（河北金磚藥業(yè)有限公司，國藥準字H13024268），常規(guī)劑量為100 mg/d，急性期重癥可增加劑量至300 mg/d。（2）抗凝治療。使用低分子肝素鈣（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191），同時監(jiān)測凝血功能。（3）腦保護劑。清除氧自由基：依達拉奉等;營養(yǎng)腦神經(jīng)：胞二磷膽堿、腦蛋白水解物、小牛血清去蛋白提取物、奧拉西坦等。（4）鈣離子拮抗劑。尼莫地平、鹽酸氟桂嗪等，防止血管痙攣、增加血流量。（5）中醫(yī)中藥。常用丹參多酚、川芎嗪注射液等，活血化瘀、改善微循環(huán)[6]。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸干預治療。取葉酸（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20044917）100 mg/次，3次/d，口服，7 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程;對于重癥難治患者加甲鈷胺（杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準字H20060921）

500 μg/次，3次/d，兩組治療后均進行12個月隨訪。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）神經(jīng)功能缺損及運動功能。采用神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）量表、Fugl-Meyer評測法（FMA）及Barthel指數(shù)（BI）對兩組治療前、治療2個療程后神經(jīng)缺損及運動功能進行評估[7]。NIHSS評分：總分42分，分值越高，神經(jīng)缺損越嚴重;FMA評分：

總分100分，分值越高，肢體功能越好;BI評分：總分100分，分值越高，生活能力越好。（2）炎癥因子。兩組治療前、治療

2個療程后次日早晨取空腹靜脈血3 ml，血清分離后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗完成患者白細胞介素-1β、17、6（IL-1β、17、6）水平[8]。（3）Hcy水平。兩組入院第1、3、7、14天取空腹靜脈血3 ml，血清分離后采用循環(huán)酶免疫檢測法完成患者Hcy水平測定[9]。（4）死亡率及再住院率。兩組治療后均進行12個月隨訪，記錄患者治療后1、6、12個月死亡率、再住院率。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能缺損及運動功能比較

兩組治療前神經(jīng)功能缺損及運動功能評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療2個療程后NIHSS評分低于對照組，F(xiàn)MA、BI評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組炎癥因子比較

兩組治療前各炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療2個療程后IL-1β、IL-6及IL-17水平均低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組Hcy水平比較

兩組入院第1天Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組入院第3、7、14天Hcy水平均低于入院第1天，且觀察組均低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組Hcy水平比較 [μmol/L，（x±s）]

組別 入院第1天 入院第3天 入院第7天 入院第14天

觀察組（n=50） 24.69±5.77 19.58±4.32 15.32±3.19 12.15±1.58

對照組（n=50） 25.11±5.79 23.53±5.21 20.49±4.32 18.32±2.44

t值 1.285 8.573 5.781 6.446

P值 0.108 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組死亡率及再住院率比較

兩組治療后1個月死亡率、再住院率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組治療后6、12個月死亡率及再住院率均低于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組死亡率及再住院率比較 例（%）

組別 死亡

再住院

1個月 6個月 12個月 1個月 6個月 12個月

觀察組（n=50） 0 2（4.00） 4（8.00） 2（4.00） 6（12.00） 8（16.00）

對照組（n=50） 2（4.00） 8（16.00） 12（24.00） 0 14（28.00） 20（40.00）

字2值 1.289 6.857 5.312 0.535 4.828 8.213

P值 0.294 0.024 0.017 0.441 0.044 0.028

3 討論

急性腦梗死是臨床上較為常見的腦血管疾病，是由于腦部血液供應障礙引起的腦部病變，具有發(fā)病率高、死亡率高等特點[10]。臨床研究表明：急性腦梗死病因復雜，普遍認為與患者的生活習慣、高血壓、高血脂等有關(guān)[11]。近年來，葉酸干預在Hcy增高型急性腦梗死患者中得到應用，且效果理想[12]。本研究中，觀察組治療2個療程后NIHSS評分低于對照組，而FMA、BI評分均高于對照組（P<0.05），說明葉酸干預能改善Hcy增高型急性腦梗死患者肢體功能，利于患者恢復。血清Hcy升高多發(fā)生在腎功能受損、飲咖啡、吸煙、維生素B族及葉酸缺乏人群中。對于急性腦梗死患者，可表現(xiàn)為血清Hcy水平的持續(xù)升高，是急性腦梗死發(fā)病的獨立危險因素[13]。臨床研究表明：急性腦梗死患者發(fā)病后持續(xù)的Hcy水平升高，能影響患者的內(nèi)皮細胞功能，導致機體凝血因子激活，能促進纖溶酶原水平的升高，從而影響患者的凝血功能[14]。同時，持續(xù)Hcy水平升高能引起血小板聚集性增強，削弱了高密度脂蛋白的保護作用，引起血管內(nèi)皮沉積，導致血管狹窄，增加動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。而通過葉酸干預則能促進其代謝水平，降低Hcy表達水平，發(fā)揮良好的臨床治療作用。臨床研究表明，葉酸干預用于急性腦梗死患者中能降低Hcy水平，能促進神經(jīng)功能缺損，能發(fā)揮良好的臨床治療價值。本研究中，兩組入院第3、7、14天Hcy水平均低于入院第1天，且觀察組均低于對照組（P<0.05），說明葉酸干預能降低Hcy增高型急性腦梗死患者Hcy水平，能從根本上控制疾病的發(fā)展，利于患者恢復?，F(xiàn)代藥理結(jié)果表明，葉酸屬于人體內(nèi)生化反應中的輔助酶，能參與嘌呤與胸腺嘧啶的合成，亦可參與血紅蛋白及甲基化合物的合成，在蛋白質(zhì)、核酸的合成及各種氨基酸的代謝中具有重要的作用。

Hcy增高型急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素過程，常伴有炎癥因子的共同參與。IL-1β是由單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞在應答感染時產(chǎn)生的細胞因子，能刺激集落刺激因子、血小板生長因子等細胞因子的產(chǎn)生，誘導T細胞產(chǎn)生白細胞介素-2，在免疫應答與組織修復中發(fā)揮了重要的作用。IL-6屬于是一種細胞因子，主要由纖維母細胞、T淋巴細胞、上皮細胞產(chǎn)生，能刺激、參與免疫反應的細胞增殖及分化。IL-17是Th17的效應因子，是由活化的T細胞產(chǎn)生的致炎細胞因子，有助于促進T細胞的激活，亦可刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞因子，從而引起炎癥的產(chǎn)生。臨床研究表明：IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，能通過促進前炎性細胞因子方法炎癥反應。IL-1β、IL-6及IL-17等炎癥因子在正常人體中表達水平相對較低，但是在Hcy增高型急性腦梗死患者中持續(xù)的缺氧、缺血及Hcy的升高，則會引起IL-1β、IL-6及IL-17水平的持續(xù)升高，從而加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展。臨床上，將葉酸干預治療HCY增高型急性腦梗死患者中則能有效地降低炎癥因子水平，能從根本上控制疾病的發(fā)生、發(fā)展。同時，葉酸干預的實施能降低患者治療后復發(fā)率及死亡率，能獲得良好的治療預后。本研究中，觀察組治療2個療程后IL-1β、IL-6及IL-17水平均低于對照組（P<0.05）;觀察組治療后6、12個月死亡率及再住院率均低于對照組（P<0.05）。說明葉酸干預治療Hcy增高型急性腦梗死能降低炎癥因子水平，可獲得良好的治療預后。但是，葉酸干預臨床使用時亦存在一定的局限性，且臨床使用具有小劑量化趨勢。臨床研究表明，葉酸使用量每天超過1 mg則會引起感覺異常及感覺性共濟失調(diào)，嚴重者將會干擾鋅的代謝[15]。國內(nèi)學者采用不同葉酸聯(lián)合維生素B12、B6治療高同型半胱氨酸患者，結(jié)果表明：每天給予葉酸

0.4 mg能獲得大劑量使用效果[16]。因此，葉酸治療Hcy增高型急性腦梗死時應從小劑量開始，治療時加強患者生命體征監(jiān)測，對于出現(xiàn)異?；颊邞⒓赐Ｖ褂盟幓蚪档退幬飫┝俊５?，本研究中亦存在諸多局限性，一方面試驗中納入病例數(shù)相對較少，均需要大樣本量進一步驗證;另一方面對患者完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計、分析時，存在較大的人為誤差，均需要進一步分析與研究。

綜上所述，將葉酸干預用于Hcy增高型急性腦梗死患者中能改善患者神經(jīng)缺損及運動功能，有助于降低炎癥因子、Hcy水平，能降低患者死亡率、再住院率，值得推廣應用。

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（收稿日期：2019-03-05）