腹腔鏡膽囊切除術(shù)后放置腹腔引流隨機(jī)對照試驗的Meta分析

楊 佳，閆沛靜，司牟博，楊克虎，郭天康

(1.甘肅省人民醫(yī)院，蘭州 甘肅，730000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬總醫(yī)院；3.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心；4.蘭州大學(xué)甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點實驗室)

腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)因具有創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)快、住院時間短等優(yōu)點，已成為良性膽囊疾病的外科治療首選[1]。約80%的膽囊切除術(shù)是在腹腔鏡下進(jìn)行[2]。許多外科醫(yī)生于LC術(shù)后應(yīng)用預(yù)防性引流，主要擔(dān)心引起膽汁性腹膜炎[3]。然而，術(shù)中有明確適應(yīng)證時，才能正確采用引流[4]。這是外科亞?？频尼t(yī)生普遍面臨的手術(shù)難題[5]。LC是目前首選的膽囊切除術(shù)[6]。近幾十年，各種外科手術(shù)后腹腔常規(guī)引流一直是強(qiáng)有力的教條，雖然治療性引流的可用性已被普遍接受，但預(yù)防性引流的有效性仍存在爭議。然而，很少有基于證據(jù)的研究證明預(yù)防性引流的有效性，并且已有術(shù)者對常規(guī)引流的使用提出了反對意見。事實上，有的文獻(xiàn)已證明了引流并不能預(yù)防感染或滲漏，即使在闌尾炎穿孔或潰瘍穿孔等污染手術(shù)中也是如此[7-8]。為進(jìn)一步明確腹腔引流的臨床療效與安全性，本研究對納入的臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)進(jìn)行 Meta了分析，為臨床實踐提供最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)膽囊良性疾病(結(jié)石、息肉、炎癥)接受LC的患者，其國籍、種族、年齡、病程不限；(2)RCTs；(3)成年人；(4)報告腹腔引流、非腹腔引流的結(jié)果。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非RCTs；(2)綜述及非成年人進(jìn)行的任何研究；(3)無對照的研究；(4)開腹膽囊切除術(shù)，因LC現(xiàn)已成為治療膽囊良性疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)是腹腔內(nèi)液體(膽汁或膽漏、出血或膿腫)，次要結(jié)局指標(biāo)為：切口感染，術(shù)后24 h疼痛評分(通過視覺模擬評分測量)，術(shù)后死亡率，惡心和/或嘔吐，肩部疼痛，手術(shù)時間，術(shù)后住院時間。

1.3 檢索策略 計算機(jī)檢索CBM、CNKI數(shù)據(jù)庫、VIP數(shù)據(jù)庫、PubMed，Embase，Web of Science，Cochrane 對照試驗中心登記冊和The Cochrane Library(2018年11期)數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于LC術(shù)后是否放置引流管的RCTs，檢索時限從建庫至2018年11月。中文檢索詞包括腹腔鏡膽囊切除術(shù)、膽囊良性疾病(膽囊結(jié)石、膽囊息肉、膽囊炎)、腹腔引流；英文檢索詞包 括 cholecystectomy，laparoscopic，gallstones， gallbladder polyp，cholecystitis，drainage。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的偏倚風(fēng)險評價 由兩位評價員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。采用事先制定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行資料提取，包括：(1)納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名及時間等；(2)研究對象的基本特征，每組例數(shù)、總數(shù)、年齡等；(3)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)的具體細(xì)節(jié)；(4)偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。單項研究的偏倚風(fēng)險采用Cochrane偏倚風(fēng)險工具評估，包括6項：隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生，隨機(jī)分配方案的隱藏，盲法，強(qiáng)調(diào)資料的不完整性，免于選擇性報告偏倚及其他偏倚的控制。由2名評價者(楊佳、閆沛靜)獨立評估研究質(zhì)量，評價被第3名評價者(司牟博)證實。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3、Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料以均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計數(shù)資料以比值比(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值與95%CI。采用χ2檢驗評估各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性。漏斗圖法粗略判斷是否存在發(fā)表偏倚，進(jìn)而采用Egger檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。如果各研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果各研究間存在異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果各研究結(jié)果存在明顯的異質(zhì)性，則采用Meta回歸分析或敏感性分析等方法處理。當(dāng)雙邊P≤0.05時，表示存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初共檢索出11 744篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐篇查閱、分析、評價后最終納入22篇RCT[9-30]，共3 866例患者，其中腹腔引流組2 003例，非腹腔引流組1 863例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究的基本特征見表1，納入偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

2.3 發(fā)表偏倚評估 腹腔內(nèi)液體發(fā)生率的漏斗圖見圖2，結(jié)果顯示大致對稱，但由于納入研究文獻(xiàn)數(shù)量偏少，隨機(jī)因素對漏斗圖的影響可能性較大。進(jìn)一步采用Egger法檢驗發(fā)表偏倚，Egger法是采用線性回歸，根據(jù)比值比的自然對數(shù)值來測量漏斗圖的對稱性。結(jié)果顯示，線性回歸中偏倚t＝0.30，P＝0.774。其偏倚的95%置信區(qū)間為-1.38～1.78，表明本研究中無明顯發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本情況

續(xù)表1

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

圖2 發(fā)表偏倚的的漏斗圖

2.4 Meta回歸分析 我們擬從以下兩方面進(jìn)行Meta回歸分析：(1)試驗質(zhì)量方法；(2)引流方式；分析術(shù)后24 h疼痛異質(zhì)性的來源。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者P值分別為0.208與0.123，提示均不是產(chǎn)生異質(zhì)性的來源。

2.4.1 腹腔內(nèi)液體 共納入10項研究[16-20，22-26]、2 056例患者，腹腔引流組(65/1027)與非腹腔引流組(48/1029)腹腔內(nèi)液體發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.26，95%CI(0.92，1.72)，P＝0.16](圖3)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果未改變。

2.4.2 切口感染 共納入 13 項研究[10，11，16，18-26，29]、2 106例患者，引流組(39/1102)與非引流組(22/1004)切口感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.61，95%CI(0.97，2.69)，P＝0.07](圖4)。 采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果無變化。

2.4.3 嘔吐或/和惡心 共納入 10項研究[11，13，15，16，18-21，24，29]、1 229例患者，引流組(125/624)與非引流組(100/605)嘔吐或/和惡心發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.16，95%CI(0.95，1.42)，P＝0.15](圖5)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果無改變。

2.4.4 術(shù)后24 h疼痛 共納入8項研究[9，13，16-18，20，24，29]，每項研究都使用 10 點視覺模擬量表。非引流組能顯著減輕術(shù)后24 h疼痛[MD＝1.00，95%CI(0.58，1.42)，P＜0.00001](圖6)。 采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果無變化。

2.4.5 術(shù)后死亡率 共納入 14項研究[10，13-20，22，24，25，29，30]、2 536 例患者，引流組(1/1310)與非引流組(2/1226)術(shù)后死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR ＝0.44，95%CI(0.04，4.72)，P ＝0.50](圖7)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果無改變。

2.4.6 肩部疼痛 共納入 11 項研究[11，13，15，18，20-24，28，29]、1 656例患者，引流組(81/833)與非引流組(84/823)肩部疼痛率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.93，95%CI(0.71，1.23)，P＝0.62]。 見圖8。 采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果無變化。

2.4.7 手術(shù)時間 共納入 13 項研究[11，13，15-20，22-25，27]、2 630例患者，引流組手術(shù)時間長于非引流組[MD＝6.07，95%CI(2.07，10.08)，P＝0.003]，見圖9。 采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果無變化。

2.4.8 術(shù)后住院時間 共納入12項研究[12，15-17，20，22-28]、2 494 例患者，非引流組術(shù)后住院時間短于引流組[MD＝0.73，95%CI(0.29，1.17)，P＝0.001]。見圖10。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果無變化。

圖3 腹腔內(nèi)液體比較的Meta分析

圖4 切口感染比較的Meta分析

圖5 惡心或/和嘔吐發(fā)生情況比較的Meta分析

圖6 術(shù)后24 h疼痛比較的Meta分析

圖7 術(shù)后死亡率比較的Meta分析

圖8 肩部疼痛比較的Meta分析

圖9 手術(shù)時間比較的Meta分析

圖10 術(shù)后住院時間比較的Meta分析

3 討 論

本Meta分析結(jié)果表明，LC術(shù)后放置引流并無明顯優(yōu)勢。切除膽囊后肝下引流的基本原理是及時發(fā)現(xiàn)膽漏及出血，并可能在無需更多侵入性手術(shù)的情況下引出腹腔內(nèi)液體。此外，引流可能使CO2逸出，減少腹膜刺激，從而減少術(shù)后肩痛與惡心[31]。

自Hermann[32]于1882年報告膽囊切除術(shù)后膽囊床常規(guī)放置引流以來，引流已廣泛應(yīng)用于腹部外科。LC術(shù)后放置腹膜引流可防止腹腔積液，早期監(jiān)測術(shù)后并發(fā)癥如出血、膽漏[33]。盡管LC術(shù)后少量的血性(膽汁)滲出較常見，但并不引起明顯的不良反應(yīng)，且可完全被腹膜所吸收。

本研究表明，常規(guī)引流并不能減少腹腔內(nèi)液體的發(fā)生。事實上，引流組腹腔內(nèi)液體總量高于非引流組。因此，腹腔內(nèi)引流預(yù)防腹腔內(nèi)液體似乎沒有實用價值。兩組切口感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因為所有研究中都很難測量切口感染情況，并不能確定切口感染源是切口還是引流處，或者兩者兼而有之。沒有一項納入的文獻(xiàn)明確記錄了這方面的細(xì)節(jié)。常規(guī)放置引流并不會降低惡心或/和嘔吐等并發(fā)癥的風(fēng)險與肩部疼痛。后者是一個值得我們討論的問題，因為不論膽囊本身抑或其他潛在的疾病，都可能導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)的疼痛，如膈下積液或積膿。在腹腔引流的情況下，引流管本身是異物，進(jìn)入機(jī)體時，刺激機(jī)體產(chǎn)生組織反應(yīng)，增加局部滲出，導(dǎo)致肝下積液，可將細(xì)菌引入腹腔，從而引起感染并形成膿腫；此外還可能發(fā)生引流管移動、斷裂及引流部位的出血、切口疾病等，這些因素都增加了腹腔引流術(shù)后相應(yīng)的并發(fā)癥[34]。本研究中我們只分析了采用視覺模擬量表的研究(術(shù)后疼痛采用10點視覺模擬量表評估)，分析了術(shù)后24 h固定時間的疼痛。盡管結(jié)果顯示異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義，然而，總體結(jié)果表明，在不使用引流的情況下，疼痛的程度會明顯降低，腹膜與引流口處皮膚的刺激可能增加疼痛。

Meta分析顯示兩組術(shù)后死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因為在14項試驗中，13項未發(fā)生死亡。因此，我們可認(rèn)為這與手術(shù)無關(guān)。引流組手術(shù)時間延長，根據(jù)納入研究的時間、地域跨度分析了異質(zhì)性的來源，不同時期、不同國家的外科技術(shù)也不盡相同。此外，術(shù)中引流管的放置無疑增加了手術(shù)時間。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，非引流組手術(shù)時間短。兩組術(shù)后住院時間差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義，非引流組能縮短術(shù)后住院時間，表明術(shù)后引流管刺激引起的疼痛可影響患者呼吸活動，阻礙患者早期活動，延長了住院時間，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，不必要的引流不僅無益而且有害[35]。另一方面，引流管的使用會增加醫(yī)療資源的使用率，患者必須留在醫(yī)院等到拔除引流管或帶管回家再次到醫(yī)院拔除引流管，因此，這種引流方式似乎并不合理。

臨床上LC術(shù)后是否放置引流不能絕對化，應(yīng)根據(jù)實際情況決定。術(shù)中如肝外膽管解剖結(jié)構(gòu)清晰、膽囊管及膽囊動脈夾閉牢固可靠，一般無需放置；萎縮性膽囊炎、急性化膿性或壞疽性膽囊炎、膽囊積膿或術(shù)中膽囊穿孔、三角區(qū)粘連解剖不清、術(shù)中出血或膽囊床滲血較多、懷疑內(nèi)臟損傷時可放置引流，以盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[36]。本研究與Yong等[37]的Meta分析結(jié)果基本一致，即放置引流似乎對LC沒有必要，甚至可能是有害的。相較之前的Meta分析，我們的主要優(yōu)勢是納入了最新的RCTs。

本研究的局限性為：納入的22篇[9-30]中、英文文獻(xiàn)均為 RCTs，其中 7 篇[13，14，20，21，24-26]英文文獻(xiàn)質(zhì)量相對較高，其余質(zhì)量較低，質(zhì)量參差不齊，存在一定的局限性；18項研究[9-11，13-27]說明了具體的隨機(jī)方法，僅 7 項研究[10，14，16，20-21，24-25]提及了具體分配隱藏方案，因此不排除存在選擇性偏倚的可能性；14項研究[9-12，16-19，21-23，27，29-30]未提及采用盲法，因而可能存在實施與結(jié)果測量偏倚，從而影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。臨床工作中，由于患者的具體病情不同、術(shù)者腹腔鏡操作與手術(shù)技巧熟練程度不同，兩組術(shù)中情況缺乏基線一致性，可能造成結(jié)果的差異性。建議今后的對照研究在方法學(xué)上應(yīng)采用隨機(jī)、充分實施分配隱藏、實施雙盲尤其測量者盲，以提高研究報告的質(zhì)量；研究結(jié)果的報告應(yīng)符合CONSORT聲明[38]，提供詳盡、透明的研究信息，以判斷研究結(jié)果的真實性?？傊琇C術(shù)后放置引流并無明顯優(yōu)勢。因此，沒有明確放置引流管的指征時，應(yīng)仔細(xì)考慮并最好避免。