多學(xué)科交叉助力中醫(yī)藥自主創(chuàng)新
——上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院簡介

一、研究院簡介

上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院于2016年成立。研究院建立伊始就致力于中醫(yī)藥學(xué)與生命醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科的交叉融合，旨在通過發(fā)揮多學(xué)科交叉和人才聚集優(yōu)勢，打造面向國際、國內(nèi)一流的中醫(yī)藥多學(xué)科交叉和生物醫(yī)學(xué)前沿的系列研究平臺。研究院圍繞國家重大需求和國際生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿問題，立足中醫(yī)藥現(xiàn)代化與國際化的關(guān)鍵難題，加強(qiáng)中醫(yī)藥自主創(chuàng)新與國際合作，促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)與生命醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科的交叉融合，加快中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究向臨床研究的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，為我國日益增長的全民健康服務(wù)需求做出重要貢獻(xiàn)。

研究院成立至今，先后從海內(nèi)外引進(jìn)了一批具有國際水準(zhǔn)的高水平研究團(tuán)隊，并建立了一系列具有國際領(lǐng)先水平的技術(shù)平臺，如組學(xué)分析、化學(xué)生物學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、生物信息學(xué)等。相關(guān)科研團(tuán)隊在中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)、中藥系統(tǒng)藥理學(xué)及精準(zhǔn)用藥、系統(tǒng)藥代及新型遞藥系統(tǒng)、中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析等領(lǐng)域開展了大量創(chuàng)新性研究工作。研究院目前承擔(dān)國家重點研發(fā)計劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化專項、重大新藥創(chuàng)制專項、國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金等國家級科研課題40余項，省部級課題15項，橫向合作課題20余項。

圖1 上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院的組織構(gòu)架

近兩年來，交叉科學(xué)研究院共發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，其中SCI收錄論文90余篇，含IF＞10.0的高水平論文8篇，IF＞5.0的高水平論文20余篇。部分科研成果發(fā)表在Science Translational Medicine、Nature Chemical Biology、Advanced Science、ACS Nano、American Journal of Psychiatry、Trends Biochem Sci、Trends Pharmacol Sci、Pharmacol Ther、Obesity Reviews、Biosensors&Bioelectronics、Oncogene、Journal of Medicinal Chemistry、Analytical Chemistry、Clin Pharmacokinet、Journal of Experimental and Clinical Cancer Research、EBioMedicine、Chemical Communications、Acta Pharmaceutica Sinica B 等國際著名學(xué)術(shù)刊物上。此外，還申報各類發(fā)明專利10余項；主編或參編專著8部。

目前研究院擁有開展中藥化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物動力學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、分子藥理學(xué)以及生物信息學(xué)研究所需的各類硬件設(shè)備，包括Q Exactive?HF-X組合型四極桿Orbitrap?質(zhì)譜儀、超高分辨率活細(xì)胞成像系統(tǒng)、Operetta CLS高內(nèi)涵細(xì)胞成像分析系統(tǒng)、高分辨飛行時間蛋白組液質(zhì)聯(lián)用儀（Triple-TOF 5600）、串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀（Triple-QUAD 4500）、微量熱泳動儀、細(xì)胞能量代謝分析系統(tǒng)、多功能細(xì)胞定量分析儀、電感耦合等離子質(zhì)譜儀、紫外引導(dǎo)自動純化制備液相色譜系、超速離心機(jī)、倒置熒光顯微鏡、全自動熒光酶標(biāo)儀、高效液相色譜儀等大型儀器。

二、主要研究領(lǐng)域

1.中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)

中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究中心在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，開展以系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)的中醫(yī)病證系統(tǒng)診療和中藥作用分子機(jī)制等研究。系統(tǒng)生物學(xué)從整體出發(fā)，用“組學(xué)”手段研究由人體和共生微生物等構(gòu)成的“超級生物體”的生理病理現(xiàn)象，與中醫(yī)藥基于整體觀的理念和方法論一致，是中醫(yī)藥學(xué)與西方醫(yī)藥學(xué)之間溝通的橋梁。研究中心以中醫(yī)藥的繼承與創(chuàng)新為指導(dǎo)思想，以中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化為己任，一方面利用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)等組學(xué)研究方法，采用“病-證-方”結(jié)合的體系思路，結(jié)合信息挖掘分析技術(shù)，進(jìn)行中醫(yī)整體觀、治未病、辨證論治和方劑配伍等理論的生物學(xué)基礎(chǔ)研究，建立臨床適用的創(chuàng)新中醫(yī)辨證論治方法體系，并研發(fā)如組分配伍中藥復(fù)方等創(chuàng)新性中藥新藥；另一方面利用分子生物學(xué)基因操控等微觀研究方法，采用化學(xué)生物學(xué)的研究思路，尋找中藥中活性成分并闡明其活性的化學(xué)基礎(chǔ)和分子機(jī)制，并以活性小分子為工具考察其對生物體的擾動（干擾/調(diào)節(jié)過程），解析生物體的生理和病理過程，以期發(fā)現(xiàn)新型的藥物成藥分子靶點，為解析中藥多成分多靶點的作用機(jī)制和中藥傳統(tǒng)用途的拓展研發(fā)提供基礎(chǔ)。

圖2 中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究概況示意圖

2.中藥系統(tǒng)藥理及精準(zhǔn)用藥

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)研究中心以系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)和中醫(yī)藥學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)，瞄準(zhǔn)國際前沿和國家重大戰(zhàn)略需求，圍繞腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等重大疾病治療，發(fā)掘中藥有效成分，闡明藥物靶標(biāo)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)調(diào)控機(jī)制，實現(xiàn)理論創(chuàng)新。建立藥效學(xué)以及基因、蛋白、藥物網(wǎng)絡(luò)分析等技術(shù)整合，對中藥進(jìn)行多層次的系統(tǒng)研究，全面揭示中藥多成分、多靶點、多通路的整體協(xié)同作用的特點，為中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究如復(fù)方配伍、性味歸經(jīng)、病證關(guān)聯(lián)等研究提供新的方法學(xué)，從系統(tǒng)水平和分子水平系統(tǒng)，深刻地揭示中藥和機(jī)體的相互作用機(jī)制，指導(dǎo)中藥新藥開發(fā)。開展中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，針對目前中藥臨床藥學(xué)研究中存在的瓶頸問題，建立“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”互作模式，指導(dǎo)中藥個體化精準(zhǔn)用藥。

圖3 中藥系統(tǒng)藥理及精準(zhǔn)用藥研究概況示意圖

3.系統(tǒng)藥代及新型遞藥系統(tǒng)

系統(tǒng)藥代及新型地藥系統(tǒng)研究中心圍繞當(dāng)前中藥及天然藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)面臨的共性問題，旨在通過研究策略和方法學(xué)的創(chuàng)新，系統(tǒng)開展中藥及天然藥物的成藥性評價及優(yōu)化、化學(xué)結(jié)構(gòu)及劑型改造、中藥及天然藥物的毒副作用及不良反應(yīng)等研究。同時借助系統(tǒng)生物學(xué)和藥代動力學(xué)研究手段，揭示中藥復(fù)方多組分的配伍機(jī)制和科學(xué)內(nèi)涵，以及中草藥潛在的毒副作用及藥物相互作用等不良反應(yīng)，助力中藥及天然藥物的新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用。主要研究內(nèi)容如下：

（1）藥代屬性評價關(guān)鍵技術(shù)研究：通過發(fā)展人源性ADME（吸收、分布、代謝、排泄）屬性的高效評價技術(shù)、藥物代謝酶活性的實時定量評估技術(shù)、藥物代謝產(chǎn)物的高效表征與制備技術(shù)、中藥入血成分(含代謝產(chǎn)物)的早期毒性及藥物相互作用風(fēng)險評價技術(shù)等關(guān)鍵技術(shù)，最終在靶點、組織制備物、細(xì)胞、活體等多個層面構(gòu)建適于中藥多組分的藥代屬性評價與優(yōu)化體系。

（2）中藥系統(tǒng)藥代動力學(xué)研究：系統(tǒng)開展中藥復(fù)方、中藥材及中藥化學(xué)物質(zhì)組的ADME及藥代屬性評價，發(fā)覺中藥物質(zhì)組/代謝產(chǎn)物的ADME行為及潛在毒副作用，從藥代動力學(xué)層面揭示中藥復(fù)方多組分的配伍機(jī)制和科學(xué)內(nèi)涵；對于在成藥性上存在顯著缺陷的中成藥/天然藥物，針對性的提出增效減毒的復(fù)方配伍新策略和去粗取精的組方優(yōu)化策略，并對優(yōu)化后的組分進(jìn)行系統(tǒng)評價和驗證。

（3）中藥新型給藥系統(tǒng)研究：基于中醫(yī)藥理論和系統(tǒng)藥代動力學(xué)理論，利用納米靶向技術(shù)等前沿技術(shù)設(shè)計研發(fā)中藥新型納米靶向遞藥系統(tǒng)，借助納米技術(shù)提高傳統(tǒng)中藥的ADME行為，減毒增效，促進(jìn)傳統(tǒng)中藥及天然藥物在腫瘤和腦部疾病等重大/難治性疾病治療中的應(yīng)用。開展中藥納米靶向給藥系統(tǒng)對疾病微環(huán)境調(diào)控作用及其機(jī)制研究，闡明中藥納米制劑的作用基礎(chǔ)和作用機(jī)制，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。

圖4 系統(tǒng)藥代及新型遞藥系統(tǒng)研究概況示意圖

4.中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析

中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析中心主要開展定量藥理學(xué)、中藥復(fù)方的高通量組學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析等研究。中藥復(fù)方的高通量組學(xué)研究主要通過臨床及體內(nèi)體外實驗樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀組及代謝組等多組學(xué)聯(lián)合分析，探索中藥復(fù)方在疾病治療、預(yù)防等方面的作用機(jī)制及可能的潛在分子標(biāo)志物。中藥復(fù)方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究主要通過靶點數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、預(yù)測及分子對接等技術(shù)，構(gòu)建中藥復(fù)方的藥物-靶點-疾病生物網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果，探索中藥復(fù)方在治療疾病過程的重要藥物組成及重要的蛋白靶點。

通過建模與模擬的方法從中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)中挖掘潛力組方的療效分布、療效影響因素、安全性等核心信息，形成有效證據(jù)群，最終獲得組分合理、劑量恰當(dāng)、配比合適的優(yōu)勢組方，用于新藥開發(fā)。該研究方向鄭青山教授是中國藥理學(xué)會定量藥理學(xué)專業(yè)委員會主任委員，先后擔(dān)任過多屆“國際定量藥理學(xué)與新藥評價會議”大會主席，其編制的大型醫(yī)藥計算軟件（DAS），在國內(nèi)影響巨大，全國用戶已達(dá)1200家并開始向海外拓展，幾乎涵蓋全國所有醫(yī)藥院校和大型研究所。近5年用戶獲40個新藥證書，其中I類新藥12個。另外，鄭教授還編制了基于網(wǎng)絡(luò)的電子化臨床數(shù)據(jù)采集與管理系統(tǒng)（DAS for eCDM），已進(jìn)行310個藥物臨床試驗，病例累計33.59萬個。