基于縱向和生存時間結(jié)局的聯(lián)合模型方法及應(yīng)用＊

李淞淋，魏 戌，易丹輝

（1.農(nóng)業(yè)部信息中心 北京 100125；2.中國人民大學(xué)應(yīng)用統(tǒng)計科學(xué)研究中心 北京 100872；3.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院 北京 100102）

事物經(jīng)常是多維度動態(tài)發(fā)展，這就要求研究者采用全面的、動態(tài)的觀點來看待問題，即在兼顧多指標(biāo)協(xié)同關(guān)系的情況下，進行動態(tài)綜合評估[1,2]。而當(dāng)評價指標(biāo)中既有時間資料，又有縱向指標(biāo)，就需要構(gòu)建聯(lián)合模型進行分析。例如在AIDS研究既關(guān)注每立方毫米血漿中CD4細胞的數(shù)量，也記錄分析患病時間[3,4]。聯(lián)合模型通過構(gòu)建縱向評價指標(biāo)和時間資料的聯(lián)合分布函數(shù)，在考慮指標(biāo)間關(guān)系的基礎(chǔ)上，采用極大似然估計方法進行估計，既可以實現(xiàn)對兩類評價指標(biāo)的聯(lián)合分析，也可以對指標(biāo)之間相互關(guān)系的強度和方向進行衡量[2,5,6]。

值得注意的是，傳統(tǒng)的聯(lián)合模型雖然可以綜合分析時間資料和縱向結(jié)局指標(biāo)，但在研究事件發(fā)生時間時采用了一個重要卻較為苛刻的前提假設(shè)——所有的研究單位都必須“死亡”或發(fā)生某一被感興趣的特定事件。也就是說，如果觀測時間可以無限延長，則結(jié)局事件必然發(fā)生，即。但此假設(shè)在某些實際研究中并不適用。首先，大多數(shù)研究都有一定的時間限制，t→∞的假設(shè)并不現(xiàn)實；其次，某些特定事件不是必然的。例如金融危機爆發(fā)時，一些企業(yè)不會破產(chǎn)或倒閉[7,8]。已有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)某件事情的發(fā)生率低于10%或5%時，)=1這一前提假設(shè)將不再合適；同時，從技術(shù)層面看，當(dāng)發(fā)生率低于10%或5%時，繼續(xù)使用傳統(tǒng)生存分析方法也無法得到穩(wěn)健的參數(shù)估計結(jié)果。

為此，本文在比較分析傳統(tǒng)聯(lián)合模型的適用性與優(yōu)缺點基礎(chǔ)上，探索突破傳統(tǒng)聯(lián)合模型的局限性，嘗試對估計方法和統(tǒng)計計算方法進行改進，并應(yīng)用于缺血性中風(fēng)早期干預(yù)治療的實際案例。

1 傳統(tǒng)聯(lián)合模型討論

1.1 適用條件

傳統(tǒng)聯(lián)合分析模型意在考慮指標(biāo)間潛在關(guān)系的基礎(chǔ)上，對縱向指標(biāo)和事件發(fā)生時間進行聯(lián)合分析，尤其適用于如下3種情況：①關(guān)注結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險，但希望將縱向評價指標(biāo)作為協(xié)變量引入生存分析模型來解釋縱向評價指標(biāo)對結(jié)局事件的影響效果；②關(guān)注縱向指標(biāo)走勢，但由于結(jié)局事件的發(fā)生導(dǎo)致受試患者無法繼續(xù)被調(diào)查，從而致使結(jié)局事件發(fā)生以后無法繼續(xù)觀測縱向評價指標(biāo)；③關(guān)注縱向評價指標(biāo)和事件結(jié)局發(fā)生時間是否有相關(guān)關(guān)系，則首先假定兩個指標(biāo)相關(guān)，搭建兩者之間的相關(guān)關(guān)系，構(gòu)建聯(lián)合模型，然后再在對相關(guān)關(guān)系進行檢驗，最終確定這兩類結(jié)局指標(biāo)之間的關(guān)系有無與大小。

1.2 傳統(tǒng)聯(lián)合模型形式

傳統(tǒng)聯(lián)合模型（Joint Model）由兩部分構(gòu)成：縱向數(shù)據(jù)部分和時間資料。假設(shè)對m個個體在時間段[0,τ)上進行觀測。第i個個體提供了一系列（可能有部分缺失）的縱向測量指標(biāo){yij,j=1…ni}，對應(yīng)的觀測時間為{sij,j=1,…,ni}，此外還有某一特定結(jié)局事件發(fā)生前的“生存時間”ti（或許會存在刪失的情況）。定義Ti為觀測到的第i(i=1,…,m)個個體的失效時間（Failure Time），等于真實事件的發(fā)生時間（True Event Time）T*i和刪失時間（Censoring Time）Ci中偏小的那一個，即Ti=min(T*i,Ci)。另外，定義事件發(fā)生的標(biāo)識為 δi=I(Ti*≤ Ci)，其中 I(?)是指示函數(shù)，當(dāng) Ti*≤ Ci時函數(shù)取值為1，否則取值為0。于是可將觀測到的事件時間的數(shù)據(jù)寫成集合{(Ti,δi),i=1,…,m}的形式。傳統(tǒng)聯(lián)合模型（Joint Models）的一般形式為：

其中，X2i為解釋變量，β2為與其對應(yīng)的回歸系數(shù)；W2i(t)的形式類似于縱向數(shù)據(jù)模型中的W1i(sij)，包括個體隨機效應(yīng)部分和脆弱項（Frailty）。于是聯(lián)合分析主要體現(xiàn)在：一是具有一些相同的解釋變量；二是W1i(sij)和W2i(t)是度量同一受試個體的隨機效應(yīng)。

1.3 傳統(tǒng)聯(lián)合模型的優(yōu)勢和不足

傳統(tǒng)聯(lián)合模型利用隨機效應(yīng)和脆弱項來衡量個體差異并解釋兩個評價指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系，基于Wulfsohn和Tsiatis在1997年提出的經(jīng)典假設(shè)——“給定隨機效應(yīng)的情況下，縱向指標(biāo)與時間資料條件獨立”，構(gòu)建兩個結(jié)局指標(biāo)的聯(lián)合分布函數(shù)，然后計算似然函數(shù)并求解參數(shù)估計值。但是，傳統(tǒng)聯(lián)合模型要求隨機效應(yīng)必須服從正態(tài)分布，且事件發(fā)生率隨著時間延長而趨向于1。這些假設(shè)條件極大地限制了模型的適用環(huán)境。

2 帶混合Cure的擴展聯(lián)合模型

2.1 模型擴展的依據(jù)和思路

帶混合Cure的擴展聯(lián)合模型是在傳統(tǒng)聯(lián)合模型基礎(chǔ)上，放寬假設(shè)條件，允許隨機效應(yīng)服從指數(shù)族分布即可，且不要求結(jié)局事件必須發(fā)生，從而使模型在小概率事件的環(huán)境中也可以得到科學(xué)的結(jié)果。模型擴展的依據(jù)，一是傳統(tǒng)聯(lián)合模型，二是混合Cure模型。

混合Cure模型最早起源于醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。Ziegel等[9]研究指出，隨著技術(shù)手段的提高和醫(yī)療條件的改善，長期存活個體（Long-Term Survivor）即被治愈的病人數(shù)量偏多，死亡等結(jié)局事件發(fā)生率較小，成為小概率事件。為了分析這些小概率發(fā)生的事件，多位學(xué)者[10-15]提出了混合Cure模型。

混合Cure模型假設(shè)總?cè)巳海╓hole Population）可以分為g個亞組，i=1,2,…,g，Zi,Xi是第i個個體的兩個協(xié)變量向量，Zi中除了有元素1外，還享有Xi中的部分元素。每個亞組在全人群中所占比重為πi(Zi)，每個亞組內(nèi)人群的“死亡”模式相同，即密度函數(shù)為fi(t |Xi)，累積函數(shù)為Fi(t |Xi)。

在混合治愈模型中，最常見的情況是總?cè)巳嚎梢苑譃閮蓚€亞組：一組是根本不可能發(fā)生結(jié)局事件的免疫（或治愈）人群組；另一組則是將研究時間無限延長的話，必將發(fā)生結(jié)局事件的人群。值得注意的是，由于研究時間有限，不可能無限期延長，因此后一組人群雖然具有發(fā)生結(jié)局事件的可能性，但在有限的研究時期內(nèi)，我們只能觀察到其中部分人群實際發(fā)生了結(jié)局事件。假定，在流行病調(diào)查研究中，由于個體抵抗力不同，有一些人是不會感染某種疾病的，即“非易感人群”或“治愈人群”，π1(Zi)=1-p(Zi)；另一類則是“易感人群”或“未治愈人群”，π2(Zi)=p(Zi)。于是，全體人群的分布函數(shù)FT(t |Zi,Xi)和生存函數(shù)ST(t |Zi,Xi)可分別寫成公式（3-3）和公式（3-4）。

和

其中，F(xiàn)(t|Xi)和S(t|Xi)分別是“未治愈人群”的分布函數(shù)和生存函數(shù)，

2.2 擴展聯(lián)合模型的形式和前提假設(shè)

2.2.1 擴展聯(lián)合模型的一般形式

假設(shè)總?cè)巳海╓hole Population）中有N個個體，i=1,2,…,N，分為g個亞組，j=1,2,…,g，但這g個亞組不是預(yù)先被分好的，而是在診療或干預(yù)的過程中自然形成的。引入標(biāo)識變量rij，若研究結(jié)束后第i個個體進入了第 j組，則有rij=1，否則rij=0。記第 j個亞組包含了Nj個個體，則

研究過程中，對這N個個體在時間段[0 ,τ)上進行觀測，個體i被觀測兩套協(xié)變量向量Xi={Xi和 Zi分別包含了q1和q2個協(xié)變量。對第i個個體在觀測時間序列上進行ni次觀測得到一組（可能有部分缺失）縱向測量指標(biāo)得分，構(gòu)成縱向結(jié)局指標(biāo)的取值向量Yik={yi1,yi2,…,yik;k=1,2,…,ni}；此外，研究還記錄了個體i發(fā)生某一感興趣結(jié)局事件的時間Ti（或許會存在刪失的情況）。研究假定，個體i發(fā)生此結(jié)局事件后就將離開此研究，不再進行后續(xù)的測量。

定義Ti為觀測到的第i個個體的特定事件的發(fā)生時間，它等于事件的真實發(fā)生時間（True Event Time）和刪失時間（Censoring Time）C中偏小的那個，即iTi=min()。另外，定義事件發(fā)生的標(biāo)識為 δi=I(Ti*≤ Ci)，其中 I(?)表示指示函數(shù)，當(dāng)Ti*≤Ci時，δi=1，表示即研究期間內(nèi)觀察到個體i發(fā)生了結(jié)局事件，否則δi=0。于是結(jié)局事件的發(fā)生情況可寫成集合{(Ti,δi);i=1,…,N}，而所有結(jié)局指標(biāo)的取值效率可以表示成集合{(Yi,Ti,δi,rij);i=1,…,N;j=1,…,g}。

考慮到經(jīng)過良好的、有效的措施的干預(yù)，研究總體的治愈率或免疫力會提高，因此，不良結(jié)局事件的發(fā)生率很低，limt→∞F(t)=1的假設(shè)將不再適用，需要為每個個體落入第 j個亞組的概率 pj=E(Nj/N)進行估計，

于是，“帶混合Cure的擴展聯(lián)合模型”由縱向數(shù)據(jù)子模型、人群分類子模型和時間資料子模型等三部分構(gòu)成，一般形式如公式（2）。

縱向數(shù)據(jù)子模型是對研究期間內(nèi)的縱向評價指標(biāo)走勢進行擬合分析，其中ui(sik)為固定效應(yīng)部分，W1ik(sik)為隨機效應(yīng)部分，εik為測量誤差。若縱向數(shù)據(jù)子模型為線性混合效應(yīng)模型，有，即此子模型為?？v向數(shù)據(jù)子模型暫時假定給定其他結(jié)局評價指標(biāo)，縱向評價指標(biāo)的條件分布為正態(tài)分布，將來還可以擴展到指數(shù)分布族。

亞組分類子模型和時間資料子模型類似于混合Cure模型，但都被進行了一定程度擴展。亞組分類子模型為多分類的廣義線性混合效應(yīng)模型，引入了隨機效應(yīng)，從而允許各亞組比例在整個研究過程中發(fā)生變化，實現(xiàn)對事件發(fā)生率或疾病治愈率的動態(tài)分析。

時間資料子模型是對第i個個體在研究時期內(nèi)每個時間點上的結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險進行分析，第i個個體屬于第 j組的概率為 pjk。該子模型引進了脆弱項W3i(t)=f2(b)，允許個體差異的存在，同時脆弱項的存在將縱向結(jié)局指標(biāo)yi和事件發(fā)生風(fēng)險h(ti|X3i;rij=1)聯(lián)系起來。例如表示：對于第 j組內(nèi)的每個個體而言，個體效應(yīng)b0每增加一個單位，其發(fā)生該研究事件的風(fēng)險提高約倍。

需要指出的是，X1ik、X2jk和X3i是解釋變量X的子集，它們可以不相等，可以有相同的部分；Z1ik是解釋變量向量Z的子集；β1、β2、β3、b分別為 X1ik、X2jk、X3i和 Z1ik的待估系數(shù)，參數(shù)向量 γ1=(γ10,γ11,…,γ1m)和 γ2=(γ20,γ21,...,γ2m)則分別是脆弱效應(yīng) W2jk(sjk)和W3i(t)中b的待估系數(shù)向量。這是與此前關(guān)于聯(lián)合分析縱向-生存-治愈模型的研究[16]不同的地方，因此需要使用修正的半?yún)?shù)極大似然估計方法進行估計，使用廣義半?yún)?shù)似然比檢驗進行評估。

2.2.2 聯(lián)系縱向評價指標(biāo)與結(jié)局事件發(fā)生概率和發(fā)生時間的方法

擴展模型搭建縱向評價指標(biāo)、結(jié)局事件發(fā)生率和發(fā)生時間的聯(lián)系如下：①三個子模型有相同的協(xié)變量和參數(shù)，構(gòu)建固定效應(yīng)部分的關(guān)系；②縱向數(shù)據(jù)子模型的隨機效應(yīng)系數(shù)b是亞組分類子模型和時間資料子模型中脆弱項的協(xié)變量，將個體效應(yīng)與結(jié)局事件發(fā)生率和發(fā)生時間聯(lián)系起來；③參數(shù)向量 γ1=(γ10,γ11,…,γ1m)和 γ2=(γ20,γ21,…,γ2m)的大小可以衡量縱向評價指標(biāo)與結(jié)局事件發(fā)生率和發(fā)生時間的關(guān)系強度的大小和方向。

2.2.3 聯(lián)合模型的前提假設(shè)

擴展模型需要滿足一定的前提條件：①縱向評價指標(biāo)和結(jié)局事件發(fā)生率及發(fā)生時間是對同一群體在同一個研究中進行的測量；②三個結(jié)局指標(biāo)（縱向結(jié)局指標(biāo)、結(jié)局事件發(fā)生率、事件發(fā)生時間）之間可能存在一定的關(guān)系；③在給定隨機效應(yīng)或個體差異的情況下，縱向結(jié)局指標(biāo)和結(jié)局事件發(fā)生率及發(fā)生時間是條件獨立的。

3 應(yīng)用分析

3.1 問題說明

本研究依托于一項“863”課題，目的是綜合評價中醫(yī)綜合治療方案和西醫(yī)治療方案針對缺血性中風(fēng)早期干預(yù)治療效果。該課題得到的多家醫(yī)療單位的支持，采用中央隨機的方法對來自多家醫(yī)療中心的1 052例缺血性中風(fēng)早期病患進行隨機對照試驗，隨機進入中醫(yī)組和西醫(yī)組的比例是2∶1。

根據(jù)有關(guān)醫(yī)學(xué)知識，確定了評價治療中風(fēng)的藥物一年內(nèi)的療效指標(biāo)有NIHSS量表得分和死亡風(fēng)險及發(fā)生時間。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS）是Thmos等為了急性腦卒中的治療研究于1989年設(shè)計的一個包含了15個項目的神經(jīng)功能檢查量表。截至目前，該量表包含了每個腦動脈病變可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查項目、精神狀態(tài)檢查項目、感覺機能、瞳孔反應(yīng)和足底反射項目等。量表得分越高說明疾病狀態(tài)越嚴(yán)重。此量表使用簡便、重測信度高、內(nèi)容一致性好，現(xiàn)已被廣泛用于腦卒中研究的定期測量記錄。此外，腦卒中研究還特別關(guān)注死亡這一客觀的結(jié)局指標(biāo)，如果死亡率或死亡風(fēng)險高，則意味著治療方案的效果非常差。然而，值得特別注意的是：截至目前，已經(jīng)有很多關(guān)于腦卒中治療的研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS量表得分與死亡風(fēng)險并不是孤立存在的，兩個結(jié)局評價指標(biāo)之間可能存在一定聯(lián)系。有關(guān)研究[1，17,18]發(fā)現(xiàn)：伴隨著NIHSS評分值的增高，死亡風(fēng)險性明顯增加。

由上所述可知，目前尚無確鑿證據(jù)證明“NIHSS評分”與“因腦卒中致死”存在必然的因果關(guān)系，但是二者之間確實存在明顯的、不可被忽視的關(guān)系。同時，由于本研究只收集到1年的數(shù)據(jù)，患者的病死率較低（低于10%），為了得到更加準(zhǔn)確的估計結(jié)果，決定采用帶混合Cure的聯(lián)合分析擴展模型進行研究。

3.2 數(shù)據(jù)說明

3.2.1 變量介紹

該研究分為住院治療期和出院預(yù)后觀察期兩部分。第一部分時長為21天，分別在0天（入院的當(dāng)前或前一天）、7天、14天和21天時使用NIHSS量表進行測量，即NIHSS得分為本研究中的縱向評價指標(biāo)。此外，對1 052個患者1年內(nèi)的生存狀況進行跟蹤調(diào)查，及時、準(zhǔn)確的記錄每個患者的生存狀況、死亡情況及死亡事件。下面將本研究所關(guān)注的一些變量名稱及其符號進行說明：“r_group”表示隨機分組（r_group=0表示西醫(yī)組，r_group=1表示中醫(yī)組）；“obstime”表示NIHSS量表的測量時間；“r_group*obstime”表示治療組與治療時間的交互效應(yīng)，也就是考察每一個隨機分組的NIHSS量表得分隨觀測時間的變化趨勢。評價指標(biāo)中，“Y”為 NIHSS量表得分，“t_death”為生存時間，“death”表示在研究過程中受試者是否死亡（death=1表示死亡，death=0表示刪失，即在1年內(nèi)尚未觀測到患者死亡）。因為在建模前先對個別指標(biāo)的極少量缺失值進行處理。于是，在后續(xù)研究中，所用數(shù)據(jù)中不存在數(shù)據(jù)缺失的情況。

3.2.2 基期比較

除了研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)外，此隨機對照試驗對入組人群的基本情況和可能影響療效評價結(jié)果的混雜因素，例如年齡、性別、病程、主要合并病和主要并發(fā)癥等都進行了隨機。經(jīng)過對這些指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)檢驗（表1-5），發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)在兩組中的分布沒有顯著差異，即試驗的隨機效果很好。

表1 兩組間年齡比較（

表1 兩組間年齡比較（

n P值組別中西醫(yī)結(jié)合組西醫(yī)組年齡（歲）62.88±10.13 63.18±10.48 T值701 351 0.44 0.66

表2 兩組間性別比較

表3 兩組間病程比較

表3 兩組間病程比較

n T值P值組別中西醫(yī)結(jié)合組西醫(yī)組701 351病程（小時）49.48±54.62 52.77±59.65 0.892 0.373

表4 兩組間主要合并病比較

表5 兩組間主要并發(fā)病比較

圖1 兩組的NIHSS量表得分在4個時間點上變化趨勢圖

圖2 研究人群1年內(nèi)的生存函數(shù)圖

繪制并分析兩組的NIHSS量表得分在0、7、14、21天這4個時間點上的發(fā)展曲線（圖1）以及研究人群在1年中的生存函數(shù)曲線（圖2）。由圖1可見，兩組的NIHSS量表得分存在差異；由圖2可以看出，1年內(nèi)因腦卒中致死的人數(shù)不足總?cè)巳旱?0%。因此，需要采用本研究提出的帶混合Cure的聯(lián)合分析擴展模型進行分析。

3.2.3 模型構(gòu)建

第一步，討論評價指標(biāo)的分布特征，確定擴展聯(lián)合模型中每個子模型的形式。因為沒有充分的證據(jù)可以拒絕“給定隨機效應(yīng)的情況下，縱向評價指標(biāo)條件地服從正態(tài)分布”這一原假設(shè)，為此縱向數(shù)據(jù)子模型繼續(xù)采用線性混合效應(yīng)模型；從死亡率不高于10%來看，這些患者經(jīng)過治療，應(yīng)該是出現(xiàn)了“治愈”和“延長生存時間”兩種結(jié)局事件，這也與已有研究的結(jié)論[1,17,18]一致。但為了進一步確定事件發(fā)生時間子模型的形式，使用圖示法數(shù)值法擬合和擬合優(yōu)度評價的方法進行分析，最終確定生存時間服從Weibull分布。

第二步，變量選擇。本文使用后退法進行變量選擇，標(biāo)準(zhǔn)為參數(shù)的t檢驗、半?yún)?shù)似然比檢驗和模型整體擬合效果的半?yún)?shù)似然函數(shù)值.

第三步，構(gòu)建模型。根據(jù)以上分析，確定模型形式為公式（7）。

其中，每個變量和參數(shù)的含義見公式（6）的相關(guān)介紹。對于個體i而言，治愈率為1-pi，未治愈的話則具有生存函數(shù)S(ti|r=1)。

死亡概率為

個體i對似然函數(shù)的貢獻為{Yi,Ti,δi,bi}的對數(shù)聯(lián)合似然函數(shù)為 Li(θ)。

Li(θ)=LLi(θ)+LSi(θ)+LMi(θ)。其中，

3.2.4 模型估計和檢驗

基于SAS9.2的NLMIXED模塊，使用半?yún)?shù)極大似然估計方法進行模型估計（表6）。

構(gòu) 建 半 參 數(shù) 似 然 比 統(tǒng) 計 量 為 lrtn(β13,β21,β31)=17 422-9 933.67=7 488.33，根據(jù)自由度為3的卡方分布 χ2(3)，計算P值為＜0.000 1。顯著拒絕原假設(shè) β13=0,β21=0,β31=0，即中醫(yī)組療效顯著優(yōu)于西醫(yī)組。

3.2.5 模型結(jié)果分析

從表6所得每個待估參數(shù)的半?yún)?shù)估計結(jié)果，可知：

（1）在縱向分析子模型中，β10=7.229 2說明入組時（0天）西醫(yī)組的NIHSS平均值是7.229 2，顯著非0；β11=-0.382 2說明中醫(yī)組中患者在入組時的NIHSS得分均值為7.229 2-0.382 2=6.847 0，但檢驗得兩組人群入組時的NIHSS得分無顯著差異；β11=-0.143 2說明在21天的治療過程中，西醫(yī)組NIHSS日均下降約0.143 2，顯著非0；β13=-0.000 3說明在21天的治療過程中，中醫(yī)組NIHSS日均下降0.143 2+0.000 3=0.143 5，但檢驗結(jié)果顯示與西醫(yī)組無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

（2）基于亞組分類子模型，計算未被完全治愈的患者所占比例為

治愈率為

β20=8.058 1說明西醫(yī)組的平均治愈率為說明中醫(yī)組的平均治愈率為，經(jīng)檢驗顯著優(yōu)于西醫(yī)組，約為其exp(3.168 6)≈23.77倍；γ10=1.492 0＞0且顯著非零，說明入組時NIHSS得分越高、病情越重的患者，被治愈的可能性越小，0天時NIHSS得分每提高1分，治愈率降低0.775 1；γ10=2.503 4＞0且顯著非零，說明治療過程中NIHSS分?jǐn)?shù)下降越明顯，即對治療方案有明顯反應(yīng)的患者，被治愈的可能性越高，治療過程中NIHSS日均降幅每增加1，治愈率提高exp(2.503 4)≈11.224 0倍，若NIHSS日均降幅每增加0.1，治愈率提高約exp(0.250 3)≈ 28.45%。

表6 擴展后聯(lián)合模型的半?yún)?shù)極大似然估計結(jié)果匯總表

（3）時間資料子模型中，β30=8.021 9意味著西醫(yī)組平均生存函數(shù)為exp{-tγ·exp(-8.021 9)}；β31=0.629 5不顯著非零，即中醫(yī)組平均生存函數(shù)exp{-tγ·exp(-8.651 4)}，與西醫(yī)組無顯著差異；γ20=-0.230 7＜0說明患者基線的NIHSS得分越高，即入組時腦卒中病情越重，患者的生存函數(shù)越?。煌砜梢园l(fā)現(xiàn)，治療過程中患者NIHSS降低速度越慢，生存函數(shù)越小。

（4）從半?yún)?shù)似然比檢驗結(jié)果看，統(tǒng)計量lrtn(β13,β21,β31)≈7 488.3，結(jié)合（2）、（3）可知中醫(yī)組療效顯著優(yōu)于西醫(yī)組，主要體現(xiàn)在前者對高病人治愈率和延長生存時間方面顯著優(yōu)于西醫(yī)組。

4 討論與結(jié)論

4.1 擴展后的聯(lián)合模型更適用于臨床治療的綜合評價

從理論角度，傳統(tǒng)聯(lián)合模型聯(lián)合分析縱向和生存時間結(jié)局，并研究兩類結(jié)局指標(biāo)之間的關(guān)系；擴展的聯(lián)合模型吸收傳統(tǒng)聯(lián)合分析方法和混合Cure模型的優(yōu)點，不再繼續(xù)假設(shè)隨機效應(yīng)和脆弱項服從正態(tài)分布，僅要求隨機效應(yīng)的期望為零，并使用半?yún)?shù)估計方法和合適的算法，有效擴大適用范圍。從推廣應(yīng)用角度看，擴展后聯(lián)合模型更適用于臨床治療方案的綜合評價，具體體現(xiàn)在：①放寬了臨床療效評價的數(shù)據(jù)類型：目前一些多靶點的臨床試驗具有多維度、多數(shù)據(jù)類型的評價指標(biāo)，擴展后聯(lián)合模型不假定數(shù)據(jù)分布，非常適用于此類型試驗的分析；②提供了醫(yī)學(xué)倫理要求下，科學(xué)評價急、重癥治療方案的模型技術(shù)：傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計模型需要依托大樣本數(shù)據(jù)，受醫(yī)學(xué)倫理要求，無法應(yīng)用于癌癥、中風(fēng)等急、重癥疾病臨床治療的效果評價中，而創(chuàng)新后模型打破了樣本數(shù)據(jù)量的限制，提高了分析精度，增強了臨床推廣應(yīng)用性；③可綜合分析臨床療效和安全性，獲得準(zhǔn)確的試驗預(yù)期：當(dāng)前不少臨床試驗以AD事件發(fā)生率作為安全性指標(biāo)，擴展后的聯(lián)合模型可分析提高療效所需承擔(dān)的風(fēng)險，還可探索治療方案的副作用。

4.2 入組NIHSS得分與治愈率、治愈時間有顯著關(guān)系。

用擴展的聯(lián)合模型分析缺血性中風(fēng)早期干預(yù)的療效，有效地實現(xiàn)了死亡率極低地情況下，對NIHSS量表得分與結(jié)局事件發(fā)生率和發(fā)生時間的聯(lián)合分析，研究發(fā)現(xiàn)：①入組時NIHSS得分越高、病情越重的患者，被治愈的可能性越低；治療過程中NIHSS分?jǐn)?shù)降速越快，即對治療方案有明顯反應(yīng)的患者，被治愈的可能性越高；中西醫(yī)結(jié)合治療方案的治愈率約為是西醫(yī)組的exp(3.168 6)≈23.77倍；②患者入組時NIHSS得分越高，即入組時腦卒中病情越重，患者的生存函數(shù)越小，即治愈率越低，治愈所需時間越長；治療過程中患者的NIHSS降低地越慢，生存函數(shù)越小。