基于關聯(lián)網(wǎng)絡挖掘的中藥不良反應與藥性相關關系分析及用藥警戒探討＊

付先軍，王振國，李學博，周 揚，陳 聰，邵欣欣

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)文獻與文化研究院 濟南 250355；2.教育部中醫(yī)藥經(jīng)典理論實驗室 濟南250355；3.山東中醫(yī)藥大學管理學院 濟南 250355）

中藥應用有著幾千年的臨床實踐歷程，對保障我國人民的健康做出了巨大貢獻，中藥臨床療效的不穩(wěn)定和日益增多的不良反應（adverse reaction，ADR）報道成為制約中醫(yī)藥發(fā)展的主要瓶頸[1,2]，安全、合理地使用中藥，已成為中藥健康產業(yè)的重要課題[3]。中藥藥性理論臨床指導作用弱化是導致中藥臨床用藥療效不穩(wěn)定、不良反應（ADR）頻發(fā)的重要原因之一[3,4]。張景岳《類經(jīng)?卷十四》指出：“藥以治病，因毒能，所謂毒者,以氣味之有偏也”，中藥的藥性在臨床過程中使用得當，可以起到防治疾病增強療效的作用，如若把握不當，就會產生一系列不良反應。趙益等通過分析不同藥性中藥不良反應臨床表現(xiàn)的特點及規(guī)律，發(fā)現(xiàn)不同寒熱屬性藥物所致的不良反應在某些方面存在較為明顯的差異，提示中藥的不良反應很可能是古人確定藥性的依據(jù)之一[5]；廖建萍等也發(fā)現(xiàn)中藥不良反應的表現(xiàn)與其藥性密切相關[6]。但是中藥藥性與不良反應發(fā)生之間的關聯(lián)關系，尤其是“無毒”中藥不良反應發(fā)生的藥性因素沒有引起足夠的重視。因此本論文系統(tǒng)分析2015版《中華人民共和國藥典》（后面簡稱為《中國藥典》）[7]一部收載的618種中藥及飲片不良反應文獻報道，解析中藥不良反應的發(fā)生與其性味歸經(jīng)等藥性之間的相關關系，從中藥藥性分布探討中藥用藥警戒，為中藥臨床安全合理用藥提供參考。

圖1 2015版《中國藥典》一部收載的不良反應中藥及飲片“毒性”分布情況

表1 文獻報道不良反應中藥毒性分布情況表

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

整理2015年版《中國藥典》一部記載中藥及飲片的藥性信息，包括寒熱溫涼平、藥味、歸經(jīng)、有毒無毒等信息。不良反應數(shù)據(jù)來源是通過計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)），以《中國藥典》收錄的618種中藥藥名（或別名異名）+毒副作用/副作用/不良反應/毒副反應/過敏反應等作為檢索詞，檢索記載植物類中藥藥性、功效、藥理作用和靶點的相關文獻。檢索日期：2018年9月10日。檢索時間范圍：1979年1月1日-2018年9月10日。采用專業(yè)檢索，檢索式為：(SU=′中藥名稱′OR′中藥別名/異名′)AND(SU=′毒副作用′OR SU=′副作用′OR SU=′不良反應′OR SU= ′毒副反應′OR SU= ′過敏反應′。文獻信息排除標準：①與本研究主題不符；②按Karch等人提出的藥物不良反應5級標準屬于可能（Possible）、條件(conditional)和可疑（doubtful）的不良反應[8]；③重復文獻；重復中藥。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

中藥藥性等按照2015年版《中國藥典》一部進行規(guī)范，將“大寒”“寒”“微寒”等規(guī)范為“寒”，“大熱”“熱”等規(guī)范為“熱”，“溫”“微溫”等規(guī)范為“溫”，分為寒、熱、溫、涼、平。按照《中國藥典》記載，毒性分為“大毒”、“小毒”、“有毒”，無毒性記載的標為“無毒”；藥味按記載分為苦、辛、甘、咸、澀、酸、淡，歸經(jīng)按記載分為肝、肺、腎、心、脾、胃、大腸、膀胱、膽、小腸、心包、三焦。

1.3 數(shù)據(jù)分析及結果可視化

采用頻數(shù)分析與頻繁項集和關聯(lián)規(guī)則分析方法。頻數(shù)分析是對藥性和有不良反應報道的中藥進行分析，以頻數(shù)分布來進行評價總結。關聯(lián)規(guī)則分析是研究寒熱藥性、藥味、歸經(jīng)、有毒無毒與中藥不良反應發(fā)生之間的關聯(lián)關系，分別以中藥藥性作為前項，文獻報道是否有中藥不良反應發(fā)生為后項，將數(shù)據(jù)導入R軟件平臺3.3.1[9]。在R軟件平臺調用arules程序包進行關聯(lián)規(guī)則的挖掘[10]，以置信度、支持度和提升等結果參數(shù)來評價，按照置信度降序排列，并采用arulesViz將結果構建關聯(lián)網(wǎng)絡并進行可視化處理[11]。

2 結果

2.1 文獻報道不良反應中藥性味歸經(jīng)有毒無毒分布情況分析

根據(jù)文獻報道，2015版《中國藥典》一部收載的618種中藥及飲片中，無毒中藥533種，有毒性記載的中藥83種。有152種有不良反應報道，占中藥總數(shù)的25%，其中“無毒”中藥109種，占有不良反應報道中藥總數(shù)的71.71%，占“無毒”中藥總數(shù)的20.37%。83種有毒性記載的中藥中，“大毒”和“有毒”中藥發(fā)生不良反應的比例分別為70%和66.67%，遠高于無毒中藥，“小毒”中藥發(fā)生不良反應的比例為25.81%，略高于無毒中藥（圖1，表1）。

從文獻報道不良反應中藥寒熱藥性分布情況看，溫性中藥和寒性中藥種數(shù)最多，分別為56種和47種；相對其相應中藥總數(shù)的比例，熱性中藥發(fā)生不良反應的比例最高，達到42.11%，其次是溫性和平性，分別達到27.59%及25.19%。

從藥味分布情況看，苦味和辛味發(fā)生不良反應的中藥種數(shù)最多，分別為76種和63種；從發(fā)生不良反應的比例來看，咸、辛和苦味中藥比例較高，分別達到33.96%、27.51%及24.36%，酸味和淡味發(fā)生不良反應的比例都在10%以下。

表2 文獻報道不良反應中藥寒熱藥性分布情況表

表3 文獻報道不良反應中藥藥味分布情況表

表4 文獻報道不良反應中藥歸經(jīng)分布情況表

圖2 關聯(lián)規(guī)則分布圖

從歸經(jīng)分布情況看，歸肝、肺、腎、心、脾經(jīng)發(fā)生不良反應的中藥種數(shù)最多，其中歸肝經(jīng)中藥達到88種；從發(fā)生不良反應的比例來看，歸心包、心、膽經(jīng)的中藥比例較高，都在30%以上。

2.2 關聯(lián)規(guī)則挖掘結果

以支持度（Support）大于0.01，置信度(Confidence)大于0.60，提升（lift）大于2作為閾值共挖掘關聯(lián)規(guī)則63條，分布（圖2），大部分關聯(lián)規(guī)則分布在置信度0.6到0.8區(qū)間內，其中包含大毒、有毒、溫、熱的關聯(lián)規(guī)則最多。

從大毒中藥及其性味歸經(jīng)組合與不良反應發(fā)生的關聯(lián)規(guī)則來看，大毒中藥發(fā)生不良反應的關聯(lián)規(guī)則的置信度達到70%，歸肝經(jīng)的大毒中藥發(fā)生不良反應的置信度更是高達86%。

有毒中藥發(fā)生不良反應的置信度為67%，而與歸心、胃經(jīng)組合的不良反應發(fā)生置信度會高達89%和83%，與平性的組合為80%。

在寒熱藥性與不良反應發(fā)生直接的相互關聯(lián)關系中，熱性中藥表現(xiàn)出顯著的相關關系，尤其是熱性與苦味的組合效應可以導致不良反應發(fā)生置信度達80%，而熱性與肝經(jīng)的組合可以達到75%。

從不良反應與性味歸經(jīng)及有毒無毒的關聯(lián)網(wǎng)絡來看，除有毒、大毒外，寒熱藥性中溫、熱藥性，藥味中的苦味、辛味，歸經(jīng)中的心、腎、肝、脾、大腸都表現(xiàn)出與不良反應之間存在密切的關聯(lián)關系；而無毒，藥性寒、平，藥味咸、甘，歸肺、胃經(jīng)與不良反應存在較弱的關聯(lián)關系；其他藥性藥味歸經(jīng)與不良反應的發(fā)生沒有表現(xiàn)出明顯的關聯(lián)關系（圖3）。

3 討論

中藥在長期的臨床實踐中很早就形成了藥物警戒思想，建立了中藥毒性評價標準，以及大毒、小毒、有毒分級體系[12]。本論文研究結果顯示，有毒性記載，尤其是大毒的中藥在臨床不良反應發(fā)生的比例（70%），遠遠高于無毒性記載的中藥（25%），證明中藥毒性記載是古代醫(yī)家對中藥安全性的深刻認識，體現(xiàn)歷代中醫(yī)藥學家對臨床不良反應系統(tǒng)觀察的經(jīng)驗積累，為中藥用藥警戒提供了參考依據(jù)。

表5 大毒中藥及其性味歸經(jīng)組合與不良反應發(fā)生的相關關系

表6 有毒中藥及其性味歸經(jīng)組合與不良反應發(fā)生的相關關系

表7 熱性中藥及其藥味歸經(jīng)組合與不良反應發(fā)生的相關關系

圖3 性味歸經(jīng)、有毒無毒與中藥不良反應關聯(lián)網(wǎng)絡圖

同時隨著何首烏等無毒中藥不良事件的不斷被報道[13]，無毒中藥的用藥安全也成為國內外中醫(yī)藥領域從業(yè)人員和研究人員關注的焦點。本研究結果顯示不良反應報道中無毒中藥占到了71.71%，而且發(fā)現(xiàn)除毒性之外的其他藥性，包括寒熱藥性，苦、辛等藥味，以及歸肝、肺、腎等經(jīng)，也與中藥臨床不良反應的發(fā)生密切相關。對中藥寒熱藥性所致不良反應的認識長期以來存在著一定局限性[4]，大部分的研究只是發(fā)現(xiàn)了寒熱藥性在中藥不良反應臨床表現(xiàn)上的差異，比如寒涼藥多出現(xiàn)消化系統(tǒng)不良反應等，溫熱中藥常導致呼吸系統(tǒng)等部位的損害[5]。我們的研究結果顯示溫熱藥性中藥無論是在不良反應發(fā)生的數(shù)量還是比例上都要高于寒涼藥性中藥，關聯(lián)規(guī)則挖掘和關聯(lián)網(wǎng)絡分析也顯示溫熱中藥與不良反應的發(fā)生關聯(lián)關系比寒涼中藥更加密切。有文獻報道，溫熱藥性的白附片對腎陽虛和健康小鼠在代謝物譜上造成的不同影響，可能是溫熱藥存在毒性作用的機制之一[14]；而辛苦溫性味組合的麻黃可致中樞神經(jīng)和交感神經(jīng)興奮，出現(xiàn)心血管毒性方面的不良反應[15]。

研究結果提示歸肝、肺、腎等經(jīng)發(fā)生不良反應的中藥種數(shù)最多，而且其不良反應癥狀分布與其歸經(jīng)作用具有一定的相關關系。如歸肝經(jīng)的大毒中藥中除天仙子主要表現(xiàn)神經(jīng)毒性作用外[16]，其他如馬錢子、斑蟊、川烏、草烏、鬧羊花等，均有文獻報道可以引起肝臟損傷[17-20]，其中斑蝥可能是通過斑蝥素引起內質網(wǎng)應激途徑誘導肝細胞凋亡從而導致肝臟的損傷[18]，而近年來廣受關注的苦溫歸肝經(jīng)中藥何首烏的不良反應也是多累及肝膽系統(tǒng)[13]；此外僵蠶、千里光等歸肺經(jīng)中藥多出現(xiàn)肺部或呼吸系統(tǒng)的不良反應癥狀[21,22]，歸腎經(jīng)中藥細辛、丁香、肉桂、商陸、芫花、大薊、甘遂、澤瀉、牽牛子等歸腎經(jīng)中藥，多出現(xiàn)腎損害[23]。提示中藥其歸經(jīng)作用和其主要毒性靶器官的分布可能具有一定的相關關系。

因此，臨床上中藥不良反應發(fā)生的原因，除了個體差異、煎煮不當、用藥不當、炮制方法不當、未實施辯證治療、藥物配伍不當?shù)戎鈁24]，中藥藥性尤其是其毒性記載，以及性味歸經(jīng)及其組合因素，在中藥不良反應發(fā)生中的藥物警戒作用也應該受到重視。

4 結論

中藥不良反應的發(fā)生除了與毒性密切相關之外，也與中藥的性味、歸經(jīng)等存在一定的關聯(lián)關系。在臨床安全合理用藥時，除了需要注意毒性中藥的不良反應，對于無毒性記載的中藥，性味歸經(jīng)及其組合也是不良反應發(fā)生的重要相關因素，可以為中藥用藥安全和警戒提供參考。本研究的局限性在于其數(shù)據(jù)分析是基于目前文獻報道，隨著中藥不良反應文獻報道的日益增多，可能還會有新的發(fā)現(xiàn)，另外藥性與不良反應的深層關系和作用機制及其物質基礎，尚有待臨床及藥理毒理等實驗進一步驗證和詮釋。