乙型肝炎慢加急性肝衰竭的治療新策略與新進展

雷任國

【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）具有病情不穩(wěn)定、發(fā)展快以及致死率高等特征， 其發(fā)病原因復(fù)雜， 臨床治療難度較高。隨著慢性肝病診療水平的提升， HBV-ACLF治療途徑也逐漸趨于多樣化， 在改善該病預(yù)后效果上發(fā)揮著重要作用。本文將對近年來HBV-ACLF治療新策略與新進展進行總結(jié)， 為臨床治療提供有效參考。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎;慢加急性肝衰竭;細胞治療;糖皮質(zhì)激素

調(diào)查資料顯示[1]， 我國慢性乙型肝炎患者數(shù)量接近1億， 其中未接受抗病毒治療的患者中15%～40%將發(fā)展為肝硬化以及肝衰竭、肝癌等終末期肝病。HBV-ACLF在肝衰竭患者中占比高達80%[2]。為探究其治療方式， 本文將總結(jié)近年來眾多學(xué)者相關(guān)研究成果?，F(xiàn)綜述如下。

1 HBV-ACLF 發(fā)病機制

HBV-ACLF即為在以往確診或隱匿性慢性肝病的基礎(chǔ)上， 由病毒感染、過量飲酒、手術(shù)侵入、肝毒性藥物等原因?qū)е碌募毙愿喂δ苁軗p， 具有較高的致死率。HBV再活動是導(dǎo)致該病的主要原因， 該活動可能為自發(fā)， 也可能為隱匿性肝炎患者治療中使用了強效的免疫抑制劑或化學(xué)藥物所致。然而當(dāng)前臨床上關(guān)于HBV-ACLF的發(fā)病機制并不明確， 但相關(guān)研究認(rèn)為與免疫學(xué)因素相關(guān)， 病毒因素以及宿主因素對其預(yù)后效果具有決定作用[3， 4]。

2 HBV-ACLF治療新策略與新進展

2. 1 綜合內(nèi)科治療 在HBV-ACLF上升早期通常使用綜合內(nèi)科治療方式， 包括復(fù)方甘草酸酐、復(fù)合輔酶、促肝細胞生長素等保肝退黃藥物， 血漿、纖維蛋白原、人血白蛋白等對癥支持治療， 胸腺肽調(diào)節(jié)免疫功能等。夏向群等[5]認(rèn)為在早期HBV-ACLF治療中使用綜合內(nèi)科治療方式可獲取75.00%以上的治療有效率。但綜合內(nèi)科治療方式適應(yīng)群體有限， 且通常需要與抗病毒藥物或其他治療方式聯(lián)合才能獲取滿意的臨床效果。

2. 2 細胞治療 臨床研究顯示[6]， 胚胎干細胞移植以及肝細胞移植等方式可實現(xiàn)肝臟再生， 修復(fù)其損傷， 為HBV-ACLF的治療提供了新途徑。然而功能合規(guī)的胚胎干細胞以及肝細胞來源十分有限， 不能大量增殖與培養(yǎng)， 因此該技術(shù)的推廣具有一定限制性。在現(xiàn)代細胞學(xué)技術(shù)、組織工程生物技術(shù)不斷發(fā)展的背景下， 生物型人工肝的研發(fā)中經(jīng)體外誘導(dǎo)分化的人肝細胞應(yīng)用范圍逐漸拓寬。趙鑫等[7]使用骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植治療急性肝衰竭大鼠， 可促進其肝功能的顯著改善， 提升存活率。MSCs為臨床研究與治療中使用頻率較高的干細胞， 可進行自我更新與多向分化。楊麗等[8]在治療HBV-ACLF時使用臍帶血間充質(zhì)干細胞（UCMSCs）輸注， 結(jié)果表明患者臨床指標(biāo)明顯改善， 住院時間縮短。然而由于自體UCMSCs存在取材難度高、細胞數(shù)量少等問題， 當(dāng)前通常使用異體MSCs治療。

2. 3 糖皮質(zhì)激素治療 在HBV-ACLF早期發(fā)展中， 免疫介導(dǎo)下的肝臟損傷發(fā)揮著重要作用， 早期減輕或者終止該免疫應(yīng)答可能成為減輕甚至逆轉(zhuǎn)病情的途徑。糖皮質(zhì)激素為應(yīng)用廣泛的免疫抑制劑， 在慢性乙型肝炎重癥傾向期機體免疫狀態(tài)被過度激活， 糖皮質(zhì)激素可與該狀態(tài)進行對抗， 促進肝細胞損傷的減輕， 阻滯肝細胞壞死進程。張野等[9]研究顯示， 在使用適量地塞米松治療肝衰竭及高膽紅素血癥患者時可促進救治成功率的提升。該結(jié)果在一定程度上印證了糖皮質(zhì)激素可用于肝臟疾病治療中的說法。羅森等[10]認(rèn)為， HBV-ACLF發(fā)生后HBV誘發(fā)的免疫應(yīng)答過強， 機體已出現(xiàn)免疫病理損傷， 且肝細胞已經(jīng)壞死， 可能已經(jīng)錯過了激素治療的最好時機， 在HBV-ACLF前期及早期即開展治療使用小劑量糖皮質(zhì)激素效果較好。

2. 4 新型人工肝治療 HBV-ACLF患者普遍存在多器官功能衰竭問題， 肝功能代償缺失造成循環(huán)中毒素水平顯著上升， 肝臟解毒能力顯著降低。該機制為人工肝治療提供了依據(jù)， 生物型人工肝與非生物人工肝的應(yīng)用范圍也逐漸拓寬。生物型人工肝基于肝損傷具有可逆性以及肝細胞可再生性， 使用體外輔助裝置暫時替代肝臟功能， 為肝再生獲取時間。非生物型人工肝應(yīng)用方式則包括血漿置換、血液灌流、血液濾過、白蛋白透析、血漿膽紅素吸附等。王銘等[11]對321例HBV-ACLF患者進行人工肝支持系統(tǒng)治療， 在觀察終點存活患者233例， 且肝功能指標(biāo)顯著改善， 提示該治療方式有效?，F(xiàn)階段關(guān)于人工肝類型選擇、治療時機確定以及是否對免疫系統(tǒng)有效影響仍然是亟待解決的重要問題。

2. 5 微生態(tài)制劑治療 在HBV-ACLF患者尤其是肝衰竭中后期患者中， 機體免疫能力降低， 腸道微生態(tài)處于紊亂狀態(tài)， 腸道細菌容易出現(xiàn)移位問題， 機體中內(nèi)毒素水平上升， 導(dǎo)致肝功能損傷更為嚴(yán)重。微生態(tài)制劑可對腸道失調(diào)菌群進行調(diào)節(jié)， 促進腸道微生態(tài)環(huán)境的恢復(fù)， 降低內(nèi)毒素水平[12]。當(dāng)前臨床處理中通常使用益生菌、益生元、合生元等微生態(tài)制劑。鄧桃枝等[13]研究結(jié)果顯示， 使用微生態(tài)制劑不僅能夠維持正常腸道微生態(tài)， 還能促進患者免疫能力的增強與炎性反應(yīng)的減輕。

2. 6 中西醫(yī)結(jié)合治療 余曉珂等[14]研究認(rèn)為， 在HBV-ACLF患者癥候分布中， 濕熱發(fā)黃證、氣虛瘀黃證、瘀熱發(fā)黃證、陰虛瘀黃證、陽虛瘀黃證、其他證型分別占51.3%、18.2%、17.2%、6.3%、5.2%、1.8%， 治療關(guān)鍵在于利濕退黃、和胃健脾、解毒清熱以及調(diào)理氣血。李繼科等[15]將47例HBV-ACLF患者作為研究對象， 分組后分別使用西醫(yī)治療與西醫(yī)治療聯(lián)合肝脾疏絡(luò)飲的治療方式， 結(jié)果顯示， 使用中西醫(yī)結(jié)合治療方式的患者原發(fā)性腹膜炎出現(xiàn)率明顯較低， 且中醫(yī)癥候積分顯著下降。林暉明等[16]使用犀角散加味治療HBV-ACLF可調(diào)節(jié)胃腸激素， 維持其在正常水平， 保證營養(yǎng)吸收， 為患者恢復(fù)提供充足的營養(yǎng)。另外， 黨志博等[17]使用茵虎退黃方治療HBV-ACLF， 結(jié)果顯示并發(fā)癥出現(xiàn)率明顯低于常規(guī)治療組。中醫(yī)治療可減少并發(fā)癥的原因可能為中藥的增用可促進患者免疫能力的增強， 減輕炎癥反應(yīng)。肝腹水、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、繼發(fā)細菌感染等是HBV-ACLF的常見并發(fā)癥。王曉霖等[18]研究顯示， 在HBV-ACLF患者治療中并發(fā)癥是影響預(yù)后效果的重要因素。在臨床治療中， 要加強對并發(fā)癥預(yù)防與控制的重視， 合理應(yīng)用抗感染、免疫增強藥物， 減少并發(fā)癥對預(yù)后效果的影響。

3 小結(jié)

隨著我國對HBV-ACLF病機研究力度的加強， 診療技術(shù)也隨之進步， 在其治療策略的研究上成績斐然， 綜合內(nèi)科治療、細胞治療、糖皮質(zhì)激素治療、新型人工肝治療、微生態(tài)制劑治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等獲取了相對滿意的臨床效果。然而其為長期性疾病， 且處于不斷變化與發(fā)展?fàn)顟B(tài)。在實際處理中， 臨床醫(yī)師要早期識別、治療HBV-ACLF， 根據(jù)患者個體差異， 在疾病發(fā)展的不同階段采取對應(yīng)的基礎(chǔ)預(yù)防與病理治療方式， 盡可能運用新型治療手段， 逆轉(zhuǎn)肝功能衰竭， 促進該病救治成功率的提升。

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[收稿日期：2018-10-25]