血漿纖維蛋白原在乳腺癌中的研究進(jìn)展

方雙雙 王若雨

【摘要】 乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤， 也是導(dǎo)致女性死亡的重要原因之一。惡性腫瘤患者常存在凝血系統(tǒng)的障礙， 包括纖維蛋白原升高、凝血酶原時間縮短、D-二聚體升高等。血漿纖維蛋白原水平的增高在乳腺癌的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移方面就發(fā)揮著重要的作用其作為一種簡單的、易重復(fù)的、價格低廉的、易獲取的臨床指標(biāo)， 對于乳腺癌患者在治療療效及預(yù)后方面可能也扮演著一種重要的角色。在此， 簡要概括血漿纖維蛋白原在乳腺癌患者中的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 血漿;纖維蛋白原;乳腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.06.117

【Abstract】 Breast cancer is the most common malignant tumor in women， and it is also one of the important causes of female death. Malignant tumor patients often have coagulation disorders， including increased fibrinogen， shortened prothrombin time， elevated D-dimer and so on. The increase of plasma fibrinogen level plays an important role in the occurrence， progression and metastasis of breast cancer. As a simple， repeatable， inexpensive and easily accessible clinical indicator， it may also play an important role in the treatment efficacy and prognosis of breast cancer patients. This paper briefly summarize the clinical significance of plasma fibrinogen in breast cancer patients.

【Key words】 Plasma; Fibrinogen; Breast cancer

乳腺癌是一種最易診斷出的癌癥， 在全球女性中也是癌癥死亡的主要原因。缺乏更好的輔助治療仍然是乳腺癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡的主要原因。大多數(shù)研究已證實惡性腫瘤與高凝狀態(tài)相關(guān)[1]。在這方面的研究目前是熱點， 希望找到一個簡單的、價格低廉的、在治療療效及預(yù)后方面均有指導(dǎo)意義的標(biāo)記物， 纖維蛋白原是凝血系統(tǒng)的重要蛋白， 目前越來越多的研究表明纖維蛋白原在腫瘤中發(fā)揮重要的作用， 并促進(jìn)血管的生成， 在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要[2]。國內(nèi)外學(xué)者在乳腺癌與纖維蛋白原方面的大量研究中獲得很多發(fā)現(xiàn)， 然而卻很少對此作出概述。在本文中， 就討論乳腺癌患者在不同階段檢測血漿纖維蛋白原的意義?？偨Y(jié)如下。

1 血漿纖維蛋白原的結(jié)構(gòu)及作用

纖維蛋白原是分子量為340 kDa的共價二聚體， 由α、β、γ三對不同的多肽鏈組成。各肽鏈間通過二硫鍵連接產(chǎn)生三個球狀結(jié)構(gòu)域。中心結(jié)構(gòu)域各含有2條α、β、γ多肽鏈的氨基酸末端部分， 交織在一起形成卷曲螺旋， 進(jìn)一步穩(wěn)定整體結(jié)構(gòu)[3]。

纖維蛋白原是凝血系統(tǒng)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)， 在循環(huán)系統(tǒng)中參與凝血及止血功能。還參與體內(nèi)傷口愈合、組織修復(fù)、炎癥及組織損傷等病理和生理的一系列過程中。此外， 纖維蛋白原在腫瘤中可通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子及成纖維細(xì)胞生長因子的促血管生成作用， 導(dǎo)致腫瘤血管的形成及生長增加。近來也有很多研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原不僅參與腫瘤的生長， 而且在轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要的作用[4， 5]。

2 乳腺癌患者在不同階段檢測血漿纖維蛋白原的意義

2. 1 乳腺癌發(fā)現(xiàn)階段 近年來的研究[6-8]， 惡性腫瘤相對于良性病灶疾病， 血漿纖維蛋白原水平在結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、原發(fā)性肝癌、胃癌、肺癌中明顯升高， 對早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤具有一定的指導(dǎo)意義。在乳腺癌方面， 最早馮海生等[9]回顧性分析了320例惡性腫瘤患者與30例健康者（包括乳腺良性病灶疾?。┑睦w維蛋白原水平， 結(jié)果顯示腫瘤組均高于健康組， 乳腺癌分為初治組、治療緩解組、難治復(fù)發(fā)組， 其纖維蛋白原含量分別為（3.92±1.08）、（3.37±0.98）、（5.06±1.07）g/L均明顯高于健康組的（2.95± 0.77）g/L， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這提示纖維蛋白原在乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)中也具有一定的作用價值。之后張還珠等[10]的研究已證實， 乳腺癌患者纖維蛋白原水平（3.29± 0.83）g/L明顯高于正常對照組的（2.47±0.92）g/L， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在臨床研究中， Fu等[11]收集了200例乳腺癌患者和187例良性乳腺疾病患者的靜脈血進(jìn)行分析對比， 用血漿纖維蛋白原的中位值進(jìn)行檢驗， 結(jié)果顯示乳腺癌組和乳腺良性疾病組血漿纖維蛋白原的中位數(shù)分別為2.83 g/L， 2.42 g/L， 前者血漿纖維蛋白原水平明顯高于后者， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由上文可知， 在大多數(shù)研究中， 已證實纖維蛋白原與惡性腫瘤早期診斷具有相關(guān)性， 不僅在結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌、原發(fā)性肝癌、肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中明顯升高， 而在乳腺癌中已被多數(shù)臨床研究所證實。纖維蛋白原作為一種簡單、方便、快捷的檢測指標(biāo)， 在區(qū)分乳腺癌和乳腺良性疾病方面具有一定的指導(dǎo)意義， 有助于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)及篩查手段。

2. 2 乳腺癌確診階段 準(zhǔn)確的術(shù)前診斷是制定治療方案的關(guān)鍵。然而， 術(shù)前影像學(xué)對于乳腺癌的術(shù)前診斷存在一定的局限性， 臨床應(yīng)去探討并發(fā)現(xiàn)一些其他可以協(xié)助影像學(xué)診斷的方法來提高乳腺癌的精確診斷， 使每例乳腺癌患者得到恰當(dāng)合適的治療， 提高患者的總生存和生活質(zhì)量， 并減輕不必要的治療帶來的不良反應(yīng)。纖維蛋白原在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要[2]。其在血漿中水平的升高可能是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的一個重要的信號， 這已成為國內(nèi)外研究關(guān)注的焦點。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面：梅玉[12]的研究報道， 223例可手術(shù)浸潤性乳腺癌患者的術(shù)前纖維蛋白原水平均值為（3.36±0.69）g/L， 其水平與腫瘤進(jìn)展、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目均有相關(guān)性（P<0.05）;N0期纖維蛋白原水平（3.19± 0.59）g/L低于N1期的（3.34±0.78）g/L和N2期的（3.70±0.63）g/L， Hwang等[13]的研究報道， 回顧性分析了793例原發(fā)性乳腺癌患者， 根據(jù)術(shù)前的纖維蛋白原和白蛋白的水平， 結(jié)果顯示高纖維蛋白原或低蛋白血癥與是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期均有關(guān)系（P<0.05）。但劉玉琳[14]的研究并未顯示血漿纖維蛋白原的水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目相關(guān)（P=0.477>0.05）。由此可述， 纖維蛋白原在乳腺癌術(shù)前分期方面具有一定的應(yīng)用價值， 尤其對于乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有潛在的使用價值， 有期望成為乳腺癌臨床進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)之一。但仍有部分研究顯示較高的纖維蛋白原水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移沒有相關(guān)性， 這就需要有更大的樣本且嚴(yán)格按照要求行前瞻性研究已證實。

2. 3 乳腺癌治療階段 纖維蛋白原在惡性腫瘤治療療效方面的研究亦顯示出一定的作用價值， 可聯(lián)合腫瘤標(biāo)記物、影像資料等對惡性腫瘤治療效果做出評價。在劉玉琳[14]的研究報道中， 收集102例接受昔妥珠單抗的乳腺癌患者和同期34例未接受昔妥珠單抗治療的高纖維蛋白原的乳腺癌患者， 結(jié)果顯示昔妥珠單抗有效組和無效組的血漿纖維蛋白原水平分別為（2.75±0.69）、（3.27±0.73）g/L， 無效組的纖維蛋白原水平明顯高于有效組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。從以上的結(jié)果中可得出高水平的纖維蛋白原可能就是導(dǎo)致乳腺癌患者行靶向治療失敗的原因之一。王晨宇等[15]的研究中， 收集101例三陰性乳腺癌行新輔助化療的患者資料， 結(jié)果顯示獲得病理完全緩解（pCR）的患者基線纖維蛋白原的平均值為（3.38±1.16）g/L， 顯著高于未獲得pCR患者的（2.92±0.75）g/L， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在這項研究中證實了新輔助化療基線纖維蛋白原水平是pCR的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。由此可見， 纖維蛋白原可以作為一種簡單、易獲取的檢測指標(biāo)， 指導(dǎo)臨床工作中對腫瘤的不同治療手段后的療效進(jìn)行合理的評估， 給患者帶來更好的治療。

2. 4 乳腺癌預(yù)后階段 國內(nèi)外學(xué)者的研究中， 就發(fā)現(xiàn)術(shù)前纖維蛋白原水平與大多惡性腫瘤患者的總體生存期相關(guān)， 是獨(dú)立的預(yù)后因子， 如Perisanidis等[16]檢索了MEDLINE， EMBASE， Cochrane系統(tǒng)進(jìn)行Mate分析， 評估預(yù)處理血漿纖維蛋白原對腫瘤患者生存率的影響。結(jié)果顯示， 基線血漿纖維蛋白原的升高與較差的總生存期（OS）顯著相關(guān)（HR=1.69;95%CI=1.48， 1.92）。血漿纖維蛋白原水平與惡性腫瘤較差OS的相關(guān)性依次為腎細(xì)胞癌（HR=2.22）， 頭頸部癌（HR=2.02）， 結(jié)直腸癌（HR=1.89）。同時基線血漿纖維蛋白原水平高的患者無疾病生存期（DFS）（HR=1.52）和癌特異性生存期（CSS）（HR=2.50）顯著縮短。由此得出， 預(yù)處理的纖維蛋白原與實體瘤患者的生存率顯著降低有關(guān)。為進(jìn)一步研究纖維蛋白原與乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性， 劉玉琳[14]建立以ROC曲線來分析檢測纖維蛋白原分界點， 對接受昔妥珠單抗治療預(yù)后的研究分析， 結(jié)果顯示， 纖維蛋白原的ROC曲線下面積為0.72 （95%CI=0.61， 0.82）， 這就表示乳腺癌患者無效組出現(xiàn)較高纖維蛋白原的幾率為72%。經(jīng)過Kaplan-Meier曲線分析顯示高纖維蛋白原的乳腺癌患者接受昔妥珠單抗治療具有較差的DFS和OS（P=0.001、0.024<0.05）。除此之外， 對數(shù)據(jù)進(jìn)行COX 多因素分析顯示高纖維蛋白原水平對于差的DFS和OS均具影響（P=0.002、0.003<0.05）。由此可知纖維蛋白原水平的升高是重要的風(fēng)險因子， 會導(dǎo)致乳腺癌患者的預(yù)后不良。由上文國內(nèi)外研究可知， 血漿纖維蛋白原的水平可以影響乳腺癌患者的DFS和OS， 治療前較高的纖維蛋白原水平提示乳腺癌患者預(yù)后不良?？梢?， 血漿纖維蛋白原是一個有潛力、前途的預(yù)測乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)。

3 小結(jié)

乳腺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移與血漿的纖維蛋白原水平密切相關(guān)， 其作為一種簡單的、價格低廉的、易重復(fù)的、易獲取的檢測指標(biāo)， 且在乳腺癌發(fā)現(xiàn)、診斷、治療療效及預(yù)后方面均具有潛在及具有前途的應(yīng)用指標(biāo)。但血漿纖維蛋白原水平在腫瘤中的分界點并沒有明確規(guī)定， 且易受多種因素的影響， 對腫瘤影響的機(jī)制非常復(fù)雜， 這些都需要更大型、更專業(yè)的前瞻性研究去明確。

參考文獻(xiàn)

[1] Lip GY， Chin BS， Blann AD . Cancer and the prothrombotic state. Lancet Oncology， 2002， 3（1）：27-34.

[2] Staton CA， Brown NJ， Lewis CE . The role of fibrinogen and related fragments in tumor angiogenesis and metastasis. Expert Opinion on Biological Therapy， 2003， 3（7）：1105-1120.

[3] 王永先， 包斌， 宋瑞瑞， 等. 纖維蛋白原的空間結(jié)構(gòu)特征. 生理科學(xué)進(jìn)展， 2012， 43（5）：397-401.

[4] Bootlewilbraham CA， Tazzyman S， Marshall JM， et al. Fibrinogen E-fragment Inhibits the Migration and Tubule Formation of Human Dermal Microvascular Endothelial Cells in Vitro. Cancer Research， 2000， 60（17）：4719-4724.

[5] Lee SY， Park LO， Suk SH . Role of Fibrinogen Covalently Associated with Cell Membrane in Blood-Borne Lung Tumor Colony Formation of Murine Mammary Carcinoma Cells. Oncology， 2000， 59（3）：238-244.

[6] Ma Y， Qian Y， Lv W . The Correlation between Plasma Fibrinogen Levels and the Clinical Features of Patients with Ovarian Carcinoma. Journal of International Medical Research， 2007， 35（5）：678-684.

[7] Ward DG， Wei W， Buckels J， et al. Detection of pancreatic adenocarcinoma using circulating fragments of fibrinogen. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2010， 22（11）：1358-1363.

[8] 魏讓， 郭愛芝. 不同腫瘤患者血漿纖維蛋白原水平的相關(guān)性研究. 山西醫(yī)藥雜志， 2005（2）：100-101.

[9] 馮海生， 王金龍， 鐘亮星， 等. 血漿D-二聚體和纖維蛋白原含量與惡性腫瘤相關(guān)性分析. 實用醫(yī)技雜志， 2005（2）：158-160.

[10] 張還珠， 劉芯， 郜靚， 等. 乳腺癌血漿纖維蛋白原及外周血參數(shù)的相關(guān)分析. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2009， 17（10）：1871-1873.

[11] Fu S， Yun ZY， Cui MM， et al. Cancer antigen 15-3， platelet distribution width， and fibrinogen in combination to distinguish breast cancer from benign breast disease in non-conclusive mammography patients. Oncotarget， 2017， 8（40）：67829.

[12] 梅玉. 乳腺癌患者血清中纖維蛋白原水平及其在癌組織中表達(dá)的臨床研究. 山東大學(xué)， 2016.

[13] Hwang KT， Chung JK， Roh EY， et al. Prognostic Influence of Preoperative Fibrinogen to Albumin Ratio for Breast Cancer. Journal of Breast Cancer， 2017， 20（3）：254-263.

[14] 劉玉琳. 血漿纖維蛋白原與乳腺癌昔妥珠單抗治療效應(yīng)的相關(guān)性研究. 青島大學(xué)， 2015.

[15] 王晨宇， 王佳玉， 羅揚(yáng)， 等. 纖維蛋白原與三陰性乳腺癌新輔助化療療效及預(yù)后相關(guān)性分析. 臨床藥物治療雜志， 2018， 16（7）： 17-22.

[16] Perisanidis C， Psyrri A， Cohen EE， et al. Prognostic role of pretreatment plasma fibrinogen in patients with solid tumors：A systematic review and meta-analysis. Cancer Treatment Reviews， 2015， 41（10）：960-970.

[收稿日期：2018-11-30]