忍冬藤痛風(fēng)顆粒聯(lián)合非布司他片治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床研究

艾力亞斯·阿不拉 賴敬波

摘要：目的 ?探討忍冬藤痛風(fēng)顆粒聯(lián)合非布司他片治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及其可能的作用機(jī)制。方法 ?采用隨機(jī)數(shù)字表法將144例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者分為對(duì)照組和研究組各72例。對(duì)照組予健康宣教，并予非布司他片，每次1～2片，每日1次，口服;研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予忍冬藤痛風(fēng)顆粒，每日1劑，早晚2次沖服。2組均連續(xù)治療24周。觀察2組臨床療效，比較2組中醫(yī)癥狀評(píng)分、血清尿酸、氧化應(yīng)激指標(biāo)[8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）、3-硝基酪氨酸（3-NT）]及炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）]水平。結(jié)果 ?研究組總有效率為91.67%（66/72），對(duì)照組為70.83%（51/72），研究組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分及血清尿酸、8-OHdG、3-NT、TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平明顯下降（P<0.05）;2組治療后比較，研究組中醫(yī)癥狀評(píng)分及血清尿酸、氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 ?忍冬藤痛風(fēng)顆粒聯(lián)合非布司他片治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者臨床療效顯著，可降低患者尿酸水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：忍冬藤痛風(fēng)顆粒;非布司他片;痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;氧化;炎癥因子

中圖分類號(hào)：R274.94 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）05-0032-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.007 開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To explore the clinical efficacy and possible mechanism of Rendongteng Tongfeng Granules combined with febuxostat tablets for the treatment of gout arthritis. Methods Totally 144 cases were divided into control group and study group according to random number table method， with 72 patients in each group. The control group received health education and was administered orally by febuxostat tablets， 1–2 tablets each time， once a day; while the patients in the study group were treated with Rendongteng Tongfeng Granules on the basis of the control group， one dosage per day， morning and evening， mixing with water. The treatment for both groups lasted for 24 weeks. The clinical efficacy of two groups after treatment was compared. TCM syndrome scores， uric acid （UA）， oxidative stress indexes [8-hydroxydeoxyguanosine （8-OHdG） and 3-nitrotyrosine （3-NT）] and inflammation factors [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin （IL）-1β， IL-6， C-reactive protein （CRP）] were compared respectively before and after treatment. Results The total effective rate of the study group was 91.67% （66/72）， and that of the control group was 70.83% （51/72）. The study group was significantly higher than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM syndrome scores， serum UA， 8-OHdG， 3-NT， TNF-α， IL-1β， IL-6 and CRP levels of two groups significantly decreased after treatment （P<0.05）; Compared with control group， TCM syndrome scores， serum UA， oxidative stress and inflammation factor levels of study group were significantly lower after treatment （P<0.05）. Conclusion Rendongteng Tongfeng Granules combined with febuxostat tablets can treat gout arthritis with obvious clinical efficacy by reducing uric acid level and inhibiting oxidative stress and inflammation.

Keywords： Rendongteng Tongfeng Granules; febuxostat tablets; gout arthritis; oxidation; inflammation factors

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種由于機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝水平長(zhǎng)期紊亂，或尿酸排泄量下降，導(dǎo)致血液中尿酸濃度升高的代謝性疾病。其病因復(fù)雜，受遺傳因素影響，多發(fā)于40歲以上男性[1-2]。大量尿酸鹽和尿酸在關(guān)節(jié)及骨組織表面沉積，產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的破壞作用，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能障礙。目前，一般治療包括控制飲食結(jié)構(gòu)、預(yù)防痛風(fēng)相關(guān)并發(fā)癥，避免可能發(fā)病的誘因，如勞累、飲酒、感染等。降尿酸藥物常用別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等，但存在不良反應(yīng)[3-6]。有研究顯示，忍冬藤痛風(fēng)顆?？捎行Ц纳仆达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者臨床療效[4]。本研究采用忍冬藤痛風(fēng)顆粒聯(lián)合非布司他片治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察其臨床療效及可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2016年7月-2018年1月陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者144例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各72例。對(duì)照組男48例，女24例;年齡39～58歲，平均（42.17±3.24）歲;體質(zhì)量指數(shù)22.18～26.37 kg/m2，平均（24.24±1.25）kg/m2;病程1～3年，平均（1.78±0.26）年;發(fā)病位于踝關(guān)節(jié)14例，膝關(guān)節(jié)12例，手指關(guān)節(jié)17例，趾部跗骨關(guān)節(jié)29例;合并糖尿病13例，高血脂26例，高血壓33例。研究組男50例，女22例;年齡38～59歲，平均（42.06±3.19）歲;體質(zhì)量指數(shù)22.23～26.51 kg/m2，平均（24.09±1.31）kg/m2;病程1～3年，平均（1.62±0.29）年;發(fā)病位于踝關(guān)節(jié)15例，膝關(guān)節(jié)13例，手指關(guān)節(jié)19例，趾部跗骨關(guān)節(jié)25例;合并糖尿病15例，高血脂27例，高血壓30例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2012年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)[7]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)節(jié)液中出現(xiàn)特異性尿酸鹽結(jié)晶，或證實(shí)痛風(fēng)石中有尿酸鹽結(jié)晶，或符合以下檢查項(xiàng)目中的6項(xiàng)即可確診：急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)>1次;發(fā)病1 d內(nèi)炎癥反應(yīng)達(dá)到頂峰;單關(guān)節(jié)炎發(fā)作;關(guān)節(jié)變紅;第1跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹;單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)受累;單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累;高尿酸血癥;疑似痛風(fēng)石;X線證實(shí)不對(duì)稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹;X線證實(shí)骨質(zhì)皮下囊腫;病情發(fā)作時(shí)，關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)結(jié)果呈陰性。

1.3 ?中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定濕熱蘊(yùn)結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見(jiàn)下肢小關(guān)節(jié)紅腫熱痛，局部灼熱，得涼則舒，發(fā)熱口渴，煩躁不安。舌脈：舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.4 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②空腹血尿酸≥480 μmol/L;③患者一般資料詳細(xì)記錄，嚴(yán)格遵從醫(yī)囑;④患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.5 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并造血系統(tǒng)疾病;②繼發(fā)性痛風(fēng);③入組前1個(gè)月服用秋水仙堿或別嘌醇;④白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值，或明確貧血，或血小板計(jì)數(shù)低于正常值;③神經(jīng)意識(shí)障礙;④對(duì)中藥過(guò)敏。

1.6 ?治療方法

2組均行健康宣教。囑患者臥床休息，避免受累、緊張、受涼;改變飲食習(xí)慣，減少嘌呤攝入量，禁止飲酒或食用海鮮、魚(yú)類、肉類及動(dòng)物內(nèi)臟等，多食用主食、牛奶、雞蛋等;多飲水;適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)量。

對(duì)照組予非布司他片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)20160621，40 mg/片），起始劑量1片/次，每日1次，口服;若2周后血尿酸≥360 μmol/L，增至2片/次，每日1次，口服。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予忍冬藤痛風(fēng)顆粒（忍冬藤30 g，牛蒡子、黃柏、蒲公英、地龍各15 g，木瓜、川芎各12 g，僵蠶、澤蘭各10 g，天江藥業(yè)有限公司，中藥濃縮配方顆粒），每日1劑，溫水沖服，早晚2次，口服。

2組均連續(xù)治療24周。

1.7 ?觀察指標(biāo)

1.7.1 ?中醫(yī)癥狀評(píng)分

于治療前后參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分。按局部壓痛、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫痛、皮色皮溫、關(guān)節(jié)活動(dòng)及全身癥狀的無(wú)、輕、中、重，分別計(jì)0、1、2、3分。

1.7.2 ?實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

分別于治療前后空腹抽取患者肱靜脈血約6 mL，置于未涂有肝素鈉的采血管中，室溫3500 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離上清液得血清，置于-20 ℃冰箱中備用。采用比色法檢測(cè)血清尿酸，ELISA檢測(cè)血清氧化應(yīng)激指標(biāo)[8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）和3-硝基酪氨酸（3-NT）]、炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）]，嚴(yán)格按照試劑盒（南京建成生物工程研究所）說(shuō)明書(shū)操作，平行測(cè)定3次，求平均值。

1.8 ?療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]評(píng)價(jià)臨床療效。痊愈：臨床癥狀基本消失，中醫(yī)癥狀評(píng)分減少率≥95%，炎癥指標(biāo)正常;顯效：臨床癥狀明顯改善，70%≤中醫(yī)癥狀積分減少率<95%，炎癥指標(biāo)基本正常;有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀積分減少率<70%，炎癥指標(biāo)明顯改善;無(wú)效：臨床癥狀無(wú)任何改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分減少率<30%?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

±s表示，組間及組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?2組臨床療效比較

研究組總有效率為91.67%（66/72），對(duì)照組為70.83%（51/72），研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 ?2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后局部壓痛、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫痛、皮色皮溫、關(guān)節(jié)活動(dòng)及全身癥狀評(píng)分明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，研究組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 ?2組治療前后血尿酸及氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血尿酸、8-OHdG、3-NT水平降低;2組治療后比較，研究組血尿酸、8-OHdG、3-NT水平低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 ?2組治療前后血清炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，研究組上述炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 ?討論

嘌呤代謝異常和尿酸排泄量下降是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎重要的致病因素，單獨(dú)使用西藥效果欠佳[10]。本病屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇?！陡裰掠嗾摗吩疲骸巴达L(fēng)者，四肢百節(jié)走痛，方書(shū)謂之白虎歷節(jié)風(fēng)證是也?！逼渲虏≡?yàn)橄忍旆A賦不足，后天攝入過(guò)量的肥甘厚味，脾胃失調(diào)，濕濁瘀滯于血脈，化痰生熱，四肢、關(guān)節(jié)及肌肉中聚集大量濕熱瘀毒，氣血運(yùn)行不暢，誘發(fā)痹證。根據(jù)患者臨床癥狀治以化瘀通絡(luò)、清熱利濕、排濁解毒[4，11-12]。忍冬藤痛風(fēng)顆粒中忍冬藤為君藥，其性甘味寒，通絡(luò)鎮(zhèn)痛、清熱解毒，多用于風(fēng)濕熱痹、關(guān)節(jié)紅腫熱痛，能引他藥直達(dá)病所，緩解關(guān)節(jié)紅腫癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，忍冬藤中有效成分具有抗炎解熱的作用，忍冬藤中的木犀草素抑制血小板凝聚，并阻止血栓形成，增加血流量[13]。牛蒡子消腫散熱;黃柏性味苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒、退虛熱、清下焦熱;蒲公英苦甘寒，清熱解毒利濕;木瓜性溫，味酸甘，和胃化濕、平肝舒筋。此四味共為臣藥。川芎性溫，味辛，活血行氣、祛風(fēng)止痛;地龍咸寒，清熱熄風(fēng)、平喘、通絡(luò)、利尿;僵蠶性平，味咸辛，熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)止痛、祛風(fēng)止癢、化痰散結(jié);澤蘭味苦、辛，性微溫，活血祛瘀、利水消腫。此四味共為佐藥。諸藥合用，共奏清熱利濕、通絡(luò)止痛、化瘀行氣之功。

本研究顯示，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），表明中西藥聯(lián)合治療能有效提高痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效，這與謝興文等[4]的研究結(jié)果一致。2組治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯降低（P<0.05），研究組治療后各項(xiàng)評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。血清尿酸水平異常升高是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的重要病因，以晶體形式在軟組織和骨表面析出，同時(shí)激活炎癥因子和吞噬細(xì)胞，臨床多通過(guò)降低析出的尿酸晶體水平而緩解關(guān)節(jié)破壞程度[14-15]。2組治療后尿酸水平降低（P<0.05），研究組治療后尿酸水平低于對(duì)照組（P<0.05），提示2組均能有效降低血清尿酸水平，研究組效果更佳。氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展有著重要作用，與血清尿酸水平相互影響，其中常用的生物學(xué)標(biāo)志物為8-OHdG、3-NT，二者敏感性高，可精準(zhǔn)反映體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)[16-17]。與治療前比較，2組治療后8-OHdG、3-NT水平明顯下降（P<0.05），研究組治療后8-OHdG、3-NT水平低于對(duì)照組（P<0.05），表明忍冬藤顆粒聯(lián)合非司他布抑制氧化應(yīng)激作用更強(qiáng)，可有效維持體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)?；颊唧w內(nèi)尿酸大量堆積后產(chǎn)生免疫因子，誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子水平顯著升高，如TNF-α通過(guò)激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[15]。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌，提高滑膜炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病情密切相關(guān)，可用于反映病情嚴(yán)重程度[9]。除代謝因素外，炎癥反應(yīng)是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要因素，IL-1β是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥因子，與特異性受體IL-1R結(jié)合后，啟動(dòng)多種信號(hào)通路，是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素，同時(shí)可提高IL-6、TNF-α等促炎癥因子表達(dá)水平[17]。2組治療后炎癥因子水平明顯降低（P<0.05），研究組治療后炎癥因子水平低于對(duì)照組（P<0.05），表明中西藥聯(lián)用可有效抑制炎癥反應(yīng)。非布司他片作為新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，使用后并不會(huì)對(duì)嘌呤、嘧啶合成及代謝產(chǎn)生影響，它與黃嘌呤氧化酶的鉬蝶呤中心結(jié)合，使鉬輔因子保持氧化還原態(tài)，形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制黃嘌呤氧化酶與底物結(jié)合，有效抑制尿酸合成[14，18]。同時(shí)，非布司他通過(guò)抑制尿酸合成以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，后者吞噬析出的尿酸鹽激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，以抑制炎癥因子水平[5]。

綜上所述，忍冬藤痛風(fēng)顆粒聯(lián)合非布司他片能有效改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)。但本研究樣本量少，研究時(shí)間較短，有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-11-21）

（修回日期：2018-12-19;編輯：季巍?。?/p>