血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值研究

楊穎，何肇晴，李婧，肖旭軒，陳丹，汪銳，程杰，徐朱俊

武漢市第一醫(yī)院腫瘤科，武漢4300220

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率位居全球腫瘤首位[1]。由于肺癌發(fā)病初期無明顯的癥狀，早期診斷目前還存在很多困難，這也是肺癌病死率高的原因之一。腫瘤標志物是腫瘤發(fā)生、增殖過程中產(chǎn)生或釋放并進入血液循環(huán)的一類物質(zhì)，能夠反映腫瘤的存在及惡化程度等[2]。單項腫瘤標志物檢測對肺癌的鑒別診斷不理想，因此本研究分析了多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2016年6月于武漢市第一醫(yī)院診治的178例肺部疾病患者。納入標準：①因肺部疾病就診，符合2014版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》[3]相關(guān)診斷，且肺癌、肺良性病變均經(jīng)病理學檢查確診；②神志清楚，智力正常，可與醫(yī)護人員進行正常交流。排除標準：①有化療、放療和手術(shù)治療史；②妊娠期婦女；③有糖尿病史；④有肝腎功能不全、充血性心力衰竭、高血壓等并發(fā)癥；⑤不能或不愿參加本研究。根據(jù)納入、排除標準，共納入178例肺部疾病患者。根據(jù)病變性質(zhì)不同，分為肺癌組86例和肺良性病變組92例。86例肺癌患者中，男46例，女40例；年齡為39～73歲，平均年齡為（57.37±9.82）歲；病理類型：腺癌31例，鱗癌37例，小細胞肺癌18例；臨床分期：T1期35例，T2期25例，T3期26例。92例肺良性病變患者中，男49例，女43例；年齡為25～78歲，平均年齡為（55.73±8.79）歲。選擇同期于武漢市第一醫(yī)院體檢的96例健康體檢者作為健康對照組，其中男51例，女45例；年齡為23～76歲，平均年齡為（53.57±5.68）歲。3組受試者的性別、平均年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且所有患者了解本研究的目的、意義并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標和檢測方法

觀察3組受試者就診時血清腫瘤標志物水平，并比較不同病理類型肺癌患者的血清腫瘤標志物水平及陽性率、不同臨床分期肺癌患者的血清腫瘤標志物水平、各種血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的效能。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）水平檢測均采用電化學發(fā)光免疫分析法（Roche公司Cobase 601電化學發(fā)光免疫分析儀），試劑、定標及質(zhì)控品均由Roche公司提供。靈敏度=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%，準確度=（真陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)×100%，陽性預(yù)測值=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%，陰性預(yù)測值=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%。

1.3 結(jié)果判定

以病理診斷為“金標準”，單項腫瘤標志物檢測時，高于臨界值即判定為陽性；聯(lián)合檢測時，任何一項腫瘤標志物高于臨界值即判定為陽性。正常值的參考范圍：CEA為0～3.4 ng/ml，CA125為0～35.0 U/ml，CYFRA21-1為 0～3.3 ng/ml，NSE為 0～17.0 ng/ml，SCCAg為0～1.5 ng/ml[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者血清腫瘤標志物水平比較

3組受試者的NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F=28.68、784.45、269.26、43.85、304.23，P＜0.01），且肺癌組患者血清中 NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平均高于肺良性病變組與健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 3組受試者的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 3組受試者的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

注：*與肺癌組比較，P<0.05

指標NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）SCCAg（ng/ml）CA125（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）肺癌組（n=86）19.19±4.88 5.57±2.68 6.39±2.71 46.83±11.38 11.26±4.74肺良性病變組（n=92）12.83±4.76*3.25±1.22*1.35±0.26*19.57±7.66*2.65±1.37*健康對照組（n=96）6.44±2.82*1.06±0.63*1.12±0.35*14.91±6.28*1.82±0.91*

2.2 不同病理類型肺癌患者的血清腫瘤標志物水平比較

小細胞肺癌患者的NSE水平高于腺癌患者和鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而腺癌患者和鱗癌患者的NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。腺癌患者的CEA、CA125水平均高于鱗癌患者和小細胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而鱗癌患者和小細胞肺癌患者的CEA、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。鱗癌患者的SCCAg、CYFRA21-1水平均高于腺癌患者和小細胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而腺癌患者和小細胞肺癌患者的SCCAg、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 不同病理類型肺癌患者的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 不同病理類型肺癌患者的血清腫瘤標志物水平比較（±s）

注：a與腺癌比較，P<0.05；b與鱗癌比較，P<0.05

指標NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）SCCAg（ng/ml）CA125（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）腺癌（n=31）18.52±2.43 6.27±5.33 6.06±3.27 49.28±11.85 11.05±1.96鱗癌（n=37）19.18±3.85 5.08±4.16a 11.32±3.84a 45.73±9.81a 12.86±2.36a小細胞肺癌（n=18）27.22±4.37a b 5.62±3.83a 6.28±2.75b 46.63±8.67a 11.98±2.57b

2.3 不同病理類型肺癌患者的血清腫瘤標志物陽性率比較

小細胞肺癌患者的NSE陽性率高于鱗癌患者和腺癌患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；腺癌患者和鱗癌患者的NSE陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。鱗癌患者的 CYFRA21-1、SCCAg、CA125陽性率均高于腺癌和小細胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；腺癌患者和小細胞肺癌患者的CYFRA21-1、SCCAg、CA125陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。腺癌患者的CEA陽性率高于鱗癌患者和小細胞肺癌患者，鱗癌患者的CEA陽性率高于小細胞肺癌，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 不同病理類型肺癌患者的血清腫瘤標志物的陽性情況比較[ n（%）]

2.4 不同臨床分期肺癌患者的血清腫瘤標志物水平比較

T3期肺癌患者的 NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平均高于T1期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；T2期肺癌患者的NSE、CEA、CYFRA21-1水平均高于T1期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；T3期肺癌患者的 NSE、CEA、CYFRA21-1水平均高于T2期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；T1期肺癌患者和T2期肺癌患者的SCCAg、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T2期肺癌患者和T3期肺癌患者的SCCAg、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

注：a與T1期比較，P<0.05；b與T2期比較，P<0.05

2.5 各種血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的效能比較

5項聯(lián)合診斷肺癌的靈敏度、準確度、陰性預(yù)測值均高于單項檢測，但其特異度及陽性預(yù)測值較低，特異度僅為81.52%，陽性預(yù)測值僅為81.91%。（表 5）

表5 各種血清腫瘤標志物診斷肺癌的效能對照（%， n=86）

3 討論

近年來，雖然臨床惡性腫瘤的診斷和治療有很大的進展，但由于對肺癌的早期診斷仍然缺乏有效的手段，致使肺癌的病死率高居不下。肺癌的診斷除影像學、細胞學及病理學外，腫瘤標志物檢測也是一種有效的手段。腫瘤標志物是在惡性腫瘤的發(fā)生、增殖過程中由腫瘤細胞的基因表達后合成分泌的或是因機體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，其存在或量變可以提示腫瘤的存在或生長[5]。腫瘤標志物檢測的優(yōu)勢在于可在明顯影像學改變之前證明惡性腫瘤的存在，輔助診斷，分析病情，對腫瘤的早期診斷及治療具有重要的意義[6]。

肺癌的病理類型具有多樣性，不同腫瘤標志物對同種病理類型肺癌預(yù)測的靈敏度及特異度不同，單一標志物檢測存在陽性率及特異度較低的缺陷，聯(lián)合檢測可彌補這一缺陷。NSE是烯醇化酶的同工酶，存在于中樞、周圍神經(jīng)組織和神經(jīng)外胚層起源的惡性腫瘤中，因為小細胞肺癌為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以NSE對于小細胞肺癌的鑒別診斷具有較高的靈敏度、特異度[7]。本研究中，小細胞肺癌患者的血清NSE水平及陽性率均高于腺癌患者和鱗癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。CEA源于人內(nèi)胚胎組織，屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，能夠促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[8]。在發(fā)生惡性瘤變時，腫瘤細胞可分泌CEA進入血液循環(huán)系統(tǒng)，CEA水平升高，對非小細胞肺癌的診斷具有重要的價值[9]。CA125為糖蛋白復(fù)合物，一般情況下因受于細胞間連接和基膜的限制無法進入血液循環(huán)系統(tǒng)中，而在發(fā)生惡性病變或浸潤性腫瘤破壞組織結(jié)構(gòu)時，CA125進入血液循環(huán)系統(tǒng)，血清CA125水平升高[10-13]。本研究中，腺癌患者CA125水平高于鱗癌和小細胞肺癌患者（P＜0.05）。CYFRA21-1是細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原，主要分布在單層上皮細胞，腫瘤細胞在發(fā)生溶解或壞死時，激活的蛋白酶在上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化過程中可加速角蛋白的降解，進入血液循環(huán)系統(tǒng)，CYFRA21-1水平升高[14]。SCCAg是鱗狀上皮細胞產(chǎn)生的一種抗原，是多種鱗癌相對特異的標志物[15]。本研究中，鱗癌患者的血清SCCAg、CYFRA21-1水平及陽性率均高于腺癌、小細胞肺癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。5項聯(lián)合診斷肺癌的靈敏度、陰性預(yù)測值和準確度均高于單項檢測，但其特異度較低，僅為81.52%。

綜上所述，單項腫瘤標志物診斷肺癌存在一定的局限性，對于鑒別診斷不同病理類型肺癌的效能存有較大差異，而血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測可提高肺癌診斷的靈敏度、陰性預(yù)測值及準確度。