CIN 2+患者高危型HPV感染情況及治療方法分析

李建華，李迎，耿文榮，李莉，郭克

1濱州市婦幼保健院婦女保健科，山東 濱州256600

2濱州市濱城區(qū)區(qū)直機(jī)關(guān)醫(yī)院特殊疾病門診，山東 濱州2566000

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤，與發(fā)達(dá)國家發(fā)病率呈下降趨勢相反，中國宮頸癌發(fā)病率大幅上升[1]。宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）屬于宮頸癌的癌前病變，多數(shù)低級別CIN可自然消退，少數(shù)可進(jìn)展為高級別的CIN，容易發(fā)生癌變[2]，而高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染是CIN患者進(jìn)展為宮頸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。研究表明，定期宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)CIN或?qū)m頸癌，患者預(yù)后良好并可能達(dá)到治愈[2-4]。目前，環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）是CIN和部分早期宮頸癌患者可保留生育能力的治療手段，部分術(shù)后患者高危型HPV感染可自然轉(zhuǎn)陰，但仍有部分患者存在持續(xù)感染，其復(fù)發(fā)或進(jìn)展為浸潤性宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于自然轉(zhuǎn)陰和健康人群[5]。因此，本研究探討高危型HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素及其治療方法，以期為LEEP術(shù)后高危型HPV持續(xù)感染的治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年9月至2016年9月濱州市婦幼保健院收治的CIN2級及以上（CIN2+）患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受LEEP治療，術(shù)后病理證實(shí)為CIN2+；②手術(shù)前后均接受高危型HPV亞型檢測，臨床和隨訪資料完整；③有1年以上性生活史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病或正在服用免疫抑制劑或激素。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入249例CIN2+患者，平均年齡為（36.12±7.29）歲；吸煙9例，不吸煙240例；切緣陽性33例，切緣陰性216例；性伴侶人數(shù)：1人158例，≥2人91例；避孕方式：避孕套97例，其他方式152例；人工流產(chǎn)次數(shù)：＜3次104例，≥3次145例；CIN分級：CIN2級146例，CIN3級97例，宮頸原位癌6例。依據(jù)LEEP術(shù)后1年高危型HPV檢測是否轉(zhuǎn)陰分為術(shù)后轉(zhuǎn)陰組（n=160）和持續(xù)感染組（n=89）。依據(jù)治療方式將89例持續(xù)感染組患者分為對照組（n=41）和聯(lián)合組（n=48）。對照組患者接受重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療，聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合保婦康栓治療。

1.2 治療方法

249例CIN2+患者均接受了LEEP治療，手術(shù)方法參考《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南（試行）》[6]。采用UM-150A型環(huán)形電刀進(jìn)行LEEP手術(shù)，患者取膀胱截石位，碘伏消毒手術(shù)區(qū)域，采用1.5%盧戈氏碘液標(biāo)記病灶范圍，根據(jù)病灶大小選擇相應(yīng)的環(huán)形電極切刀，沿宮頸著色范圍5 mm外環(huán)形切割，CIN2級患者的切割深度約1.5 cm，CIN3級患者的切割深度約2.5 cm。有生育要求的宮頸原位癌患者行冷刀宮頸錐形切除術(shù)，無生育要求的宮頸原位癌患者行子宮全切術(shù)。對照組患者術(shù)后應(yīng)用重組人干擾素α2b陰道泡騰片，用藥前清洗外陰，于睡前將藥栓置于陰道后穹窿處，每次1粒，隔日1次，9次為1個(gè)療程，經(jīng)期停藥，連用3個(gè)療程。聯(lián)合組患者采用重組人干擾素α2b陰道泡騰片聯(lián)合保婦康栓治療，保婦康栓用藥前清洗外陰，每次1粒，隔天1次，與重組人干擾素α2b陰道泡騰片交替使用，10次為1個(gè)療程，連用3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別在術(shù)前，術(shù)后3、6、9、12個(gè)月，采用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）熒光探針法檢測術(shù)后轉(zhuǎn)陰組和持續(xù)感染組患者高危型HPV感染情況，期間若高危型HPV轉(zhuǎn)陰則停止檢測，該方法可以檢測13種高危型HPV亞型，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，多重感染指同一患者檢測到兩種及以上亞型的高危型HPV。收集術(shù)后轉(zhuǎn)陰組和持續(xù)感染組患者年齡、吸煙情況、切緣情況、性伴侶人數(shù)、避孕方式、人工流產(chǎn)次數(shù)、CIN分級情況和多重高危型HPV感染情況等臨床特征，探討可能影響術(shù)后持續(xù)感染的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前術(shù)后轉(zhuǎn)陰組和持續(xù)感染組患者高危型HPV亞型分布情況比較

持續(xù)感染組患者術(shù)前多重感染率為24.72%（22/89），高于術(shù)后轉(zhuǎn)陰組患者的21.88%（35/160），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.262，P＞0.05）。持續(xù)感染組和術(shù)后轉(zhuǎn)陰組患者高危型HPV亞型均以HPV16和HPV58為主，兩組患者各高危型HPV亞型分布情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表 1）

2.2 術(shù)后轉(zhuǎn)陰組和持續(xù)感染組CIN 2+患者臨床特征的比較

持續(xù)感染組和術(shù)后轉(zhuǎn)陰組CIN2+患者年齡、吸煙情況和多重高危型HPV感染情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。持續(xù)感染組和術(shù)后轉(zhuǎn)陰組CIN2+患者切緣情況、性伴侶人數(shù)、避孕方式、人工流產(chǎn)次數(shù)和CIN分級情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表1 治療前術(shù)后轉(zhuǎn)陰組和持續(xù)感染組患者高危型HPV亞型的分布情況[ n（%）]

表2 術(shù)后轉(zhuǎn)陰組和持續(xù)感染組CIN 2+患者臨床特征的比較

2.3 對照組和聯(lián)合組患者治療后高危型HPV感染轉(zhuǎn)陰情況比較

治療后，聯(lián)合組患者高危型HPV感染轉(zhuǎn)陰率為79.17%（38/48），高于對照組患者的58.54%（24/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.453，P＜0.05）。

3 討論

一般情況下，高危型HPV感染多為一過性，病毒經(jīng)數(shù)月至1年時(shí)間，可以被正常的免疫系統(tǒng)清除，不會(huì)導(dǎo)致CIN[7]。但約20%的患者高危型HPV感染將持續(xù)存在，導(dǎo)致CIN的發(fā)生，進(jìn)而發(fā)展為浸潤性宮頸癌[8]。本研究患者經(jīng)LEEP治療后，仍有89例（35.7%）高危型HPV感染持續(xù)存在。Siebers等[9]研究發(fā)現(xiàn)，接受LEEP治療后，CIN2+患者復(fù)發(fā)并進(jìn)展至宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)比一般女性高5倍，因此，CIN和宮頸原位癌LEEP術(shù)后患者繼續(xù)接受抗病毒治療和隨訪仍是必要的。

HPV亞型是根據(jù)其DNA的L2區(qū)雜交及酶譜分析結(jié)果確定的，目前已知的亞型超過200種，但能夠感染人類并導(dǎo)致疾病的有42種[10]。世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)根據(jù)HPV亞型致病危險(xiǎn)性的高低，將其分為高危型、中危型和低危型，其中高危型HPV干擾主要包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68亞型[11]。不同國家、地區(qū)和種族感染的HPV亞型也不盡相同[12]。Singh等[13]研究表明，中國上海婦女感染高危型HPV的主要亞型為HPV52、16、58；秦江萍等[14]調(diào)查結(jié)果顯示，中國新疆婦女感染高危型HPV主要亞型為HPV16和HPV52；Vera-Uehara等[15]研究表明，墨西哥女大學(xué)生感染高危型HPV的主要亞型為HPV16和HPV39。本研究結(jié)果顯示，持續(xù)感染組和術(shù)后轉(zhuǎn)陰組患者高危型HPV亞型均以HPV16和HPV58為主，表明濱州地區(qū)女性接種HPV疫苗應(yīng)重點(diǎn)針對HPV16和HPV58型。

研究表明，高危型HPV持續(xù)感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-3,8-9]，因此，明確高危型HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素有助于早期預(yù)防宮頸癌[16]。本研究結(jié)果顯示，持續(xù)感染組和術(shù)后轉(zhuǎn)陰組CIN2+患者性伴侶人數(shù)、避孕方式、人工流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。這可能是因?yàn)樾园閭H人數(shù)較多，避孕套使用率低增加了高危型HPV感染和反復(fù)感染的機(jī)會(huì)[17]，而多次人工流產(chǎn)會(huì)刺激或損傷宮頸，導(dǎo)致宮頸持續(xù)炎性反應(yīng)[18]。Meng等[19]研究結(jié)果顯示，宮頸持續(xù)炎性反應(yīng)是高危型HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。因此，使用避孕套避孕、減少性伴侶數(shù)量和人工流產(chǎn)次數(shù)等預(yù)防宮頸炎性反應(yīng)的行為有助于預(yù)防宮頸高危型HPV的持續(xù)感染。此外，本研究結(jié)果顯示，持續(xù)感染組患者切緣陽性率高于術(shù)后轉(zhuǎn)陰組患者，與Pirtea等[20]的研究結(jié)果一致。Amorim等[21]研究顯示，陰道細(xì)菌性炎癥、衣原體和單純皰疹感染等均可累及宮頸，產(chǎn)生炎癥和潰瘍，破壞宮頸黏膜屏障，有利于高危型HPV顆粒侵入宮頸上皮基底層細(xì)胞，導(dǎo)致宮頸高危型HPV持續(xù)感染的發(fā)生。

保婦康栓是純中藥制劑，主要成分為莪術(shù)油和冰片，有行氣破瘀、生肌止痛的功效，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過提高局部白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞吞噬能力，增強(qiáng)患者自我清除病毒顆粒的能力[22]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者高危型HPV感染轉(zhuǎn)陰率為79.17%，高于對照組患者的58.54%，表明保婦康栓聯(lián)合重組人干擾素α2b陰道泡騰片可能會(huì)提高HPV持續(xù)感染患者的治療效果。但本研究病例較少，仍需要大樣本臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，應(yīng)加強(qiáng)對有不健康性行為史、宮頸錐切術(shù)切緣陽性、高級別CIN患者的術(shù)后隨訪，預(yù)防高危型HPV的持續(xù)感染，發(fā)現(xiàn)持續(xù)感染應(yīng)及時(shí)行抗病毒治療。保婦康栓聯(lián)合重組人干擾素α2b陰道泡騰片可能使接受LEEP手術(shù)的CIN2+合并HPV持續(xù)感染的患者獲益。