注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)

張勝軍 蘇躍林 葉家強 唐世錠 張曉程 肖繼兵 羅習(xí)

【摘 要】蘭索拉唑（1ansoprazole）為H+/K+—ATP酶抑制劑，即質(zhì)子泵抑制劑，用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、反流性食管炎等消化性潰瘍疾病的治療。該項目開發(fā)的注射級蘭索拉唑在生產(chǎn)中將只使用乙醇一種溶媒，生產(chǎn)操作簡單易行，產(chǎn)品穩(wěn)定性大大提高，質(zhì)量進一步提升，達(dá)到EP標(biāo)準(zhǔn)要求;而且溶媒可以回收套用，降低生產(chǎn)成本的同時減少排放，達(dá)到環(huán)保節(jié)能的目的。文章介紹了注射級蘭索拉唑新工藝的主要技術(shù)原理、技術(shù)路線、工藝流程、主要技術(shù)指標(biāo)、技術(shù)創(chuàng)新點、關(guān)鍵技術(shù)等。

【關(guān)鍵詞】注射級;蘭索拉唑;工藝

【中圖分類號】TQ496 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1674-0688（2019）12-0053-03

1 概述

蘭索拉唑（1ansoprazole）為H+/K+—ATP酶抑制劑，即質(zhì)子泵抑制劑，用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、反流性食管炎等消化性潰瘍疾病的治療。

蘭索拉唑由日本武田公司開發(fā)，1992年12月首次在日本上市，是繼奧美拉唑（洛塞克）之后的新一代質(zhì)子泵抑制劑，現(xiàn)已在37個國家銷售，并于1995年4月在中國上市，因其作用機制獨特，特異性高，抑酸作用強、時間久，而且價格便宜，約為奧美拉唑的一半，可廣泛用于治療與酸分泌有關(guān)的各種消化功能紊亂性疾病。蘭索拉唑在酸性環(huán)境中是不穩(wěn)定的，故臨床口服該藥必須用腸衣制劑。北美武田制藥研制出蘭索拉唑緩釋口腔崩解片、口服緩釋混懸液（PREVACID）。其年銷售額達(dá)20億美元，該專利保護期在2009年11月失效[1]。

該藥在我國已被列為國家基本醫(yī)保藥物，并對其合成工藝進行改進，提高合成收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本，具有一定的實用性和研究價值。

本項目開發(fā)的注射級蘭索拉唑在生產(chǎn)中只使用乙醇一種溶媒，生產(chǎn)操作簡單易行，產(chǎn)品穩(wěn)定性大大提高，質(zhì)量進一步提升，達(dá)到EP標(biāo)準(zhǔn)要求;而且溶媒可以回收套用，降低生產(chǎn)成本的同時減少排放，達(dá)到環(huán)保節(jié)能的目的，完全符合國家大力提倡的建設(shè)綠色環(huán)保的高效節(jié)能型企業(yè)的產(chǎn)業(yè)政策。

“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”項目已經(jīng)列入2016年廣西工業(yè)和信息化委員會廣西工業(yè)創(chuàng)新發(fā)展項目（項目立項文號：桂工信科技〔2016〕726號）。

2 技術(shù)原理、技術(shù)路線及主要技術(shù)指標(biāo)

目前，國內(nèi)對蘭索拉唑的合成工藝改進的文獻報道主要有以下幾種：陳立江等人以2-氯甲基-3-甲基-4-（三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑縮合，高收率（97%）地獲得高純度硫醚化合物;以間氯過氧苯甲酸為氧化劑制得蘭索拉唑，收率達(dá)81%[2]。孫津鴿等人以關(guān)鍵中間體2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽（中間體1）與2—巰基苯并咪唑（中間體2）在強堿作用下縮合，再經(jīng)氧化獲得。此合成工藝反應(yīng)條件溫和易控制、生產(chǎn)操作簡單易行、原料易得，總收率達(dá)90%以上[3]。蔣旭平等人對新型質(zhì)子泵抑制劑蘭素拉唑合成的最后一步氧化工藝和后處理進行改進，以提高產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。優(yōu)化后的最佳條件如下：二氯甲烷為溶劑;原料與氧化劑的用量比是1∶0.98;-20 ℃反應(yīng)115 min;用80%乙醇重結(jié)晶，純度可達(dá)99.86%[4]。郭罕奇等人以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-Ⅳ-氧化物為原料，通過2個“一鍋法”，經(jīng)4步反應(yīng)合成蘭索拉唑。改進的合成路線縮短了合成工藝流程，提高了產(chǎn)品收率，反應(yīng)條件相對溫和?？偸章蔬_(dá)到39.2%，高于文獻報道的18.8%，適合工業(yè)化生產(chǎn)[5]。

“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”項目的合成工藝反應(yīng)條件溫和易控制、生產(chǎn)操作簡單易行、原料易得。從減小工業(yè)污染、降低原料成本、能穩(wěn)定實現(xiàn)工業(yè)化角度出發(fā)，對工藝進行技術(shù)革新，該工藝經(jīng)過2步反應(yīng)制得蘭索拉唑，收率達(dá)到85%以上，質(zhì)量超過國家藥典標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到EP標(biāo)準(zhǔn)要求。原料生產(chǎn)成本比原生產(chǎn)工藝降低1/4，市場競爭潛力較大。

2.1 技術(shù)原理

蘭索拉唑是公司第一個成功生產(chǎn)并上市銷售的原料藥產(chǎn)品，現(xiàn)行工藝是以2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物為起始原料，經(jīng)過5步合成反應(yīng)最終制得蘭索拉唑。生產(chǎn)過程中使用了二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈和甲醇等多種有機溶媒，使用的氧化劑、催化劑分別為間氯過氧苯甲酸、三溴化磷，由于三溴化磷是無色或淡黃色發(fā)煙液體，有刺激性臭味，對眼睛、皮膚、黏膜和呼吸道有強烈的刺激作用，在使用過程中存在安全隱患問題;生產(chǎn)中使用的溶媒種類及數(shù)量較多，造成成品中溶媒殘留多，使產(chǎn)品質(zhì)量在穩(wěn)定性方面受到很大影響;由于反應(yīng)步驟比較多，造成生產(chǎn)周期長、收率低，總收率僅為50%，使生產(chǎn)成本升高，在銷售時沒有競爭力。

2015年版《中國藥典》已經(jīng)收載本品，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求對于有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)較低。由于注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)對原料質(zhì)量要求不斷提高，原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品在質(zhì)量方面難以達(dá)到市場的要求，為了滿足市場需要，降低成本，增加產(chǎn)品的市場競爭力，同時為了產(chǎn)品出口，我們對現(xiàn)行生產(chǎn)工藝進行了改進。

針對現(xiàn)行工藝的生產(chǎn)步驟多、使用溶媒數(shù)量多及環(huán)境污染重等諸多不足，重新設(shè)計了實驗方案。新的實驗方案直接從市場購買生產(chǎn)工藝成熟的2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽和2-巰基苯并咪唑經(jīng)縮合和氧化、精制，經(jīng)過簡單的兩步反應(yīng)，制備蘭索拉唑，采用雙氧水作為氧化劑，整個生產(chǎn)過程只使用乙醇一種溶媒，大大提高了環(huán)保要求，同時產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，完全滿足國內(nèi)外注射劑生產(chǎn)廠家的要求。

2.2 技術(shù)路線

本項目合成工藝路線借鑒了文獻EP0302720資料，結(jié)合公司技術(shù)人員長期生產(chǎn)過程中對本品的工藝?yán)斫饪偨Y(jié)出的經(jīng)驗，選擇從市場上有大量供應(yīng)的化學(xué)中間體作為起始原料，同時針對公司具體生產(chǎn)情況，對文獻工藝路線和反應(yīng)參數(shù)進行優(yōu)化，目前已經(jīng)過試驗驗證，產(chǎn)品達(dá)到EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”項目對蘭索拉唑的合成工藝路線進行改進，以2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽和2-巰基苯吡咪唑作為起始物，經(jīng)一步縮合反應(yīng)制成蘭索拉唑中間體，再經(jīng)一步氧化反應(yīng)制得蘭索拉唑，采用雙氧水作為氧化劑，整個生產(chǎn)過程有機溶劑只使用單一溶媒乙醇。

合成工藝路線如圖1所示。生產(chǎn)工藝流程圖如圖2所示。

2.3 主要技術(shù)指標(biāo)

以2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽和2-巰基苯吡咪唑作為起始物，經(jīng)一步縮合反應(yīng)制成蘭索拉唑中間體，再經(jīng)一步氧化反應(yīng)制得蘭索拉唑，整個生產(chǎn)過程有機溶劑只使用單一溶媒乙醇，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

成品蘭索拉唑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到下述要求：{1}結(jié)晶使用單一溶媒乙醇;{2}有關(guān)物質(zhì)中，砜（雜質(zhì)B）≤0.1%，雜質(zhì)A、C、D、E≤0.1%，總雜質(zhì)≤0.4%;{3}在N，N-二甲基甲酰胺溶解應(yīng)無色澄清。

3 技術(shù)創(chuàng)新點及關(guān)鍵技術(shù)

3.1 技術(shù)創(chuàng)新點

“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”項目的技術(shù)創(chuàng)新點如下。

（1）縮短了生產(chǎn)周期。原工藝需要經(jīng)過5步反應(yīng)得到成品，總收率約50%;工藝新工藝通過一步反應(yīng)合成得到中間體，再通過氧化和精制就可以得到成品，生產(chǎn)工藝簡化，生產(chǎn)周期大大縮短，合成工藝反應(yīng)條件溫和易控制、生產(chǎn)操作簡單易行，同時收率達(dá)到85%以上。

（2）整個生產(chǎn)過程有機溶劑只使用單一溶媒乙醇。減少了溶媒使用種類和數(shù)量：新工藝生產(chǎn)中只使用了三類溶媒乙醇，避免使用二類溶媒二氯甲烷、三氯甲烷等，生產(chǎn)過程更加環(huán)保，同時成品由于溶媒殘留低，因此成品的質(zhì)量更加穩(wěn)定。減少工業(yè)污染，降低原料成本，原料生產(chǎn)成本比原生產(chǎn)工藝降低1/4，市場競爭潛力大。

3.2 關(guān)鍵技術(shù)

本項目的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)為氧化反應(yīng)時的反應(yīng)溫度應(yīng)控制在20 ℃左右，通過試驗證明，溫度過高，氧化反應(yīng)速度加快，容易產(chǎn)生本品副產(chǎn)物雜質(zhì)B（過氧化物）;溫度過低，氧化反應(yīng)速度慢，生產(chǎn)效率低，同時在夏天室溫高時還需要通過冷凍水進行降溫，增加生產(chǎn)成本。

生產(chǎn)過程中溶媒選擇使用乙醇，理由如下：{1}乙醇為國家規(guī)定的三類溶媒，是化學(xué)原料藥合成中鼓勵使用的類型，減小環(huán)保壓力;{2}根據(jù)蘭索拉唑的溶解特性，蘭索拉唑成品及合成中間體在乙醇中略溶，符合工藝選擇要求;{3}乙醇便宜易得，而且生產(chǎn)中回收套用，進一步降低生產(chǎn)成本。

“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”項目的合成工藝反應(yīng)條件溫和易控制、生產(chǎn)操作簡單易行、原料易得。從減少工業(yè)污染、降低原料成本、能穩(wěn)定實現(xiàn)工業(yè)化角度出發(fā)，對工藝進行技術(shù)革新，該工藝經(jīng)過2步反應(yīng)制得蘭索拉唑，收率達(dá)到85%以上。原料生產(chǎn)成本比原生產(chǎn)工藝降低1/4，市場競爭潛力大。

4 結(jié)語

蘭索拉唑原料先收載入《中國藥典》2010年版第二增補本，現(xiàn)已收載入《中國藥典》2015年版二部?，F(xiàn)藥典標(biāo)準(zhǔn)中對有關(guān)物質(zhì)要求標(biāo)準(zhǔn)較低（只要求單個雜質(zhì)不高于0.5%，總雜質(zhì)不高于1.0%），而注射劑生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則參考?xì)W洲藥典，要求對已知雜質(zhì)進行嚴(yán)格控制，目前國內(nèi)生產(chǎn)的原料藥只能達(dá)到《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)要求，普遍不能達(dá)到制劑生產(chǎn)企業(yè)的要求。

本項目“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”已經(jīng)完成，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。廣西區(qū)食品藥品檢驗所檢驗結(jié)果表明，產(chǎn)品完全達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)要求，其他的有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國家標(biāo)準(zhǔn)要求，同時優(yōu)于國內(nèi)其他同類產(chǎn)品。項目達(dá)到的主要技術(shù)指標(biāo)（主要數(shù)據(jù)列表對比）見表1。

本項目開發(fā)的注射級蘭索拉唑在生產(chǎn)中只使用乙醇一種單一溶媒，生產(chǎn)操作簡單易行，產(chǎn)品穩(wěn)定性大大提高，質(zhì)量進一步提升，達(dá)到EP標(biāo)準(zhǔn)要求;而且溶媒可以回收套用，降低生產(chǎn)成本的同時減少排放，達(dá)到環(huán)保節(jié)能的目的。

“注射級蘭索拉唑新工藝研究與開發(fā)”項目已經(jīng)通過廣西工業(yè)和信息化委員會的廣西工業(yè)創(chuàng)新發(fā)展項目驗收。

參 考 文 獻

[1]馬春蘭.注射用蘭索拉唑的研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[2]陳立江，趙京華，梁飛，等.工業(yè)高純度蘭索拉唑的合成工藝改進[J].遼寧大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2016：43

（4）.

[3]孫津鴿，李志軍.蘭索拉唑合成工藝改進[J].浙江化工，2016：47（6）.

[4]蔣旭平，孫美玲，蔡志強.蘭索拉唑生產(chǎn)工藝改進及產(chǎn)品質(zhì)量的研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2014（5）.

[5]郭罕奇，單尚.質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的合成[J].化工生產(chǎn)與技術(shù)，2011：18（6）.